成都市公共卫生临床治疗中心 610066
乙型病毒性肝炎是我国的高发传染病，全国约有1.2亿乙型肝炎病毒（HBV）携带者，慢性乙型病毒性肝炎患者2000-3000万例[1]。抗病毒治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段。目前，在我国临床上应用的抗病毒治疗药物主要有两类：一类是α-干扰素，另一类是核苷或核苷酸类似物。这些抗病毒药物的应用丰富了临床治疗手段，但是单独用药疗效仍然有限，因此探索不同抗病毒药物的合理使用以及临床用药方法学的优化，如序贯疗法，将是治疗慢性乙型肝炎的主要方向之一。下面就有关问题进行阐述：
1.提出序贯疗法的背景
近年来医疗费用迅速增加，静脉用药过多，患者经济负担加重。有些患者在病情好转或稳定后，仍继续住院治疗，这不仅造成了医疗资源的浪费，而且增加了院内感染的可能。静脉用药较久既增加患者痛苦，某些并发症发生率亦会明显升高。静脉用药不良反应率随时间延长而增加；抗生素耐药菌株日益增多，耐药率增加；新近研制出了许多既可静脉也可口服给药的活性强、半衰期长、抗菌谱广、有明显PAE、无明显交叉耐药性的药物，且口服吸收好，生物利用度高，可长时间维持药物浓度，适合用作序贯疗法，以上因素促进了序贯疗法的应用和研究。
2.1 序贯疗法的概念
1987年Quintiliani等人提出了抗生素序贯疗法（Sequentiai antimicrobial therapy，SAT）的概念。抗菌药的序贯疗法（sequential therapy）是用抗菌药物治疗感染性疾病的一种方法，指对急性或中、重度感染的患者，先静脉给予抗菌药物，待病情有明显改善后，及时改为口服药物。序贯疗法是一个统称，一般是将同一种抗菌药由静脉转换为口服给药，也可以是高一级的抗菌药转为低一级的抗菌药或同一级抗菌药不同药物间的转换，因此序贯疗法又称转换疗法（switch therapy）、下行疗法（step down therapy）、阶梯疗法、顺序疗法、后继治疗（follow -on therapy）。[2]
2.2 序贯疗法的优点
序贯疗法明显降低住院及抗生素费用，减轻了患者经济负担；减少医疗资源浪费，促进医疗资源合理使用；减轻患者痛苦和减少某些并发症；序贯疗法还可以使患者尽早出院，降低院内感染率以及减少药物不良反应及耐药率。[3]
3.序贯疗法在乙型病毒性肝病方面的应用
序贯疗法在社区获得性肺炎，尿路感染等感染性疾病中已有广泛的应用，下面重点谈谈序贯疗法在乙型肝炎抗病毒中的应用。
3.1 乙型肝炎病毒（HBV）的持续感染和复制是肝脏炎症、坏死、纤维化病发生和加重，以及发展为肝坏死，肝衰竭和肝细胞癌发生的根本原因，乙肝病毒持续感染，病情迁延不愈，治疗非常困难，目前多采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能、抗纤维化等综合治疗，抗病毒治疗是CHB治疗的关键，首要目标是清除HBV或持续抑制HBV 复制，防治肝损伤，肝纤维化，从而防止肝硬化和肝细胞癌，肝衰竭。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆近年新型抗病毒药物相继问世，但单一抗病毒药物在临床应用非常局限，除新药的开发外，用药方法的改进亦是重要途径之一。探索抗HBV不同药物的序贯疗法是抗病毒治疗方案的一个方向。即将二种或二种以上不同作用机制的药物联合或序贯应用，可扩大作用靶点，作用于病毒复制周期的不同环节，起到协同作用，可望提高疗效，减少不良反应，降低用药成本。
3.2 常用抗HBV药物。目前慢性乙型肝炎的抗病毒治疗药物主要有两大类，一类是干扰素类，另一类是核苷（酸）类似物。前者包括普通干扰素（Interferon，IFN）和聚乙二醇干扰素（PEGylated interferon）以及复合干扰素等，后者主要为拉米夫定（Lamivudine，LAM）、阿德福韦酯（Adefovirdipivoxil，ADV，）、替比夫定（Telbivudine，LDT）和恩替卡韦（enteeavir，ETV）以及替诺福韦（Tenofovir，TDF）、恩曲他滨（Emtritabine）等，下面对常用和新近上市药物作一简单介绍。
干扰素是动物细胞在受到某些病毒感染后分泌的具有抗病毒功能的宿主特异性蛋白质，具有抑制细胞分裂、调节免疫、抗病毒、抗肿瘤等作用。临床使用干扰素治疗病毒性肝炎已有近30年历史，常见的不良反应有流感样症状、骨髓抑制、甲状腺功能障碍等。普通干扰素分子小、半衰期短，因而需要反复多次注射。长效干扰素与未经修饰的普通干扰素相比，药代动力学特性显著改善，半衰期延长，免疫原性降低，疗效显著提高。此类药物疗程确定、治疗后能获得持续有效的反应。口服α-干扰素（肝灵素），Vector-pharm公司正在完Reaferon-ec-lipint的临床试验。恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物，能够抑制HBV聚合酶启动、逆转录和DNA合成的3个环节，具有抗病毒强、副作用小、耐药率低的优点。替诺福韦是迄今抗HBV病毒药效最强的核苷类药，目前未发现基因和临床耐药，对胚胎无毒性，无致畸，不良反应轻微。[4]
4.序贯疗法抗病毒治疗应用举例
4.1普通干扰素序贯口服干扰素
按照序贯疗法的经典方法，先肌肉注射普通干扰素，在完全产生疗效后予以口服干扰素维持，但目前口服干扰素技术尚未充分成熟。
4.2普通干扰素+核苷类似物
先肌肉注射普通干扰素，在完全产生疗效后予以核苷类似物维持，目前相关研究较多，比如使用普通干扰素后使用拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦报道较多。大多临床试验显示：两者序贯使用比单用疗效更佳，而且毒副作用更小。
4.3长效干扰素+普通干扰素
先肌肉注射长效干扰素，在完全产生疗效后予以普通干扰素维持，目前相关研究较多，主要从治疗经济学考虑。
4.4 长效干扰素+核苷类似物
先肌肉注射长效干扰素，在完全产生疗效后予以核苷类似物维持，或者先使用核苷类似物，再使用长效干扰素治疗。目前相关研究较多，比如使用长效干扰素后使用拉米夫定，阿德福韦酯，恩替卡韦报道较多，Ouzan等[5]报道：对核苷类似物获得较好疗效慢性乙型肝炎患者，加用长效干扰素取得较好疗效。
5.序贯疗法评价
近年来大量的研究资料已经证实静脉注射药物序贯或者转换为口服制剂的有效性、安全性，基于成本与效果分析的序贯疗法药物经济学研究也如火如荼，药理学研究也已显示口服药物的良好生物利用度和耐受性；序贯疗法对于抗生素的合理应用、减少浪费与滥用起到积极有益的作用，并成为临床抗菌治疗方法学一大进步。序贯治疗尚需依据疾病的种类、患者的病情、药物的生物利用度以及患者的耐受性综合考虑，以进一步确立序贯疗法在抗感染治疗中的地位；至今序贯疗法用于治疗各种感染性疾病尤其在乙型病毒性肝炎的治疗中，尚缺乏完整的治疗方案和静脉、肌肉注射转换口服治疗标准的最佳时机，如何进行序贯治疗还没有明确的方案和结论，需要进行深入的临床研究。[6]
参考文献：
[1]中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志，2005，13（12）：881-891
[2]卢海儒，李生有，刘兰等.抗菌药的序贯疗法[J].中国药师，2003，6（5）：314-315.
[3]李坪，苏真伟.抗生素的药物特性与序贯疗法[J].实用乡村医生杂志，2003，10（6）：2-4.
[4]Caviglia GP，Abate ML，Pellicano R，etal.Chronic hepatitis B therapy：available drugs and treatment guidelines.Minerva Gastroenterol Dietol.2014 Oct 17.
[5]Ouzan D1，Pénaranda G，Joly H，etal.Add-on peg-interferon leads to loss of HBsAg in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis and HBV DNA fully suppressed by long-term nucleotide analogs.J Clin Virol.2013 Dec；58（4）：713-7.
[6]王林勇.泌尿系统感染用左氧氟沙星序贯疗法74例[J].现代医药卫生，2005，21（16）：2182.
论文作者:郑永利
论文发表刊物:《健康世界》2015年3期
论文发表时间:2015/10/28
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