马士芬1 黑利娟1 徐俊荣2（通讯作者）
（1延安大学医学院 陕西 延安 716000）
（2西安市第三医院 陕西 西安 710000）
【摘要】改善生活方式是治疗非酒精性脂肪性肝病的基础，但积极探索安全有效的药物治疗是当前的研究热点。本文将对治疗非酒精性脂肪肝病药物的最新进展进行综述。
【关键词】非酒精性脂肪性肝病；发病机制；药物治疗
【中图分类号】R575.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）20-0005-02
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是我国最常见的慢性肝脏疾病之一，且发病率呈逐年上升趋势。治疗上，生活方式改善是主要的治疗手段，但在疾病晚期阶段疗效有限，药物治疗就显得尤为重要。治疗NAFLD的药物，主要针对它的发病机制进行研究的，如二次打击学说与肠道菌群失调[1]。常见的是改善代谢过程；细胞氧化应激与炎症及纤维化；调节肠道微生态等途径。本文将针对以上途径的最新药物进展进行综述。
1.改善代谢过程的药物
糖脂代谢紊乱引起肝细胞内脂质过量沉积是NAFLD形成的第一次打击。改善糖脂代谢则可以延缓疾病的发展，常见的药物类型有胰岛素增敏剂和调脂药，由于这些药物疗效有限，并且存在一定的副作用从而限制了它们在临床的使用[2]。不断有新的药物被研发，如胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物、法尼醇X受体（FXR）的激动剂、脂肪酸-胆酸偶合物。
利拉鲁肽作为长效GLP-1类似物，具有增强胰岛素分泌、抑制食欲中枢、延缓胃排空的作用。Armstrong[3]等对利拉鲁肽治疗超重和非糖尿病非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）患者疗效进行检测，发现实验组体重和血糖水平得到良好的控制，同时39%的患者肝脏脂肪变性和气球样变显著改善，没有加重肝纤维化，但小叶炎症和NAFLD的活动度评分（NAS）没有明显变化。Eguchi[4]等给予NASH患者利拉鲁肽治疗96周，治疗前后均进行活检，结果显示小叶炎症、NAS和纤维化有改善。利拉鲁肽具有良好耐受性，主要不良反应是胃肠道症状。
FXR是胆汁酸的核受体，在糖脂代谢和调节胰岛素敏感性中起着重要作用。动物模型中，FXR的选择性激动剂-OCA已被证明可以减少肝脏脂肪和纤维化[5]。Mudaliar[6]等研究了OCA对胰岛素敏感性的影响。受试者接受不同剂量的OCA或安慰剂治疗6周。OCA组不仅增加了胰岛素敏感性，也显著降低了谷丙转氨酶（ALT）和γ-谷氨酸转肽酶水平。Neuschwandertetri[7]等研究中，NASH的患者给予OCA或安慰剂治疗72周，OCA组脂肪变性、小叶炎症、气球样变和纤维化显著改善，治疗过程中出现最常见的不良反应是瘙痒，OCA组和安慰剂组的发生率分别为23%和6%。当前的研究证明了OCA的有效性，但其安全性仍需进一步评估。
Aramchol[8]是胆酸通过酰胺键与花生酸相连而成的新型化合物，在饮食诱导的NAFLD小鼠模型中，它抑制了硬脂酰辅酶A的脱饱和酶1（SCD1）的活性，改善了肝脏脂肪变性。在Safadi试验中，NAFLD患者分别接受每日100mg与300mg两种剂量的Aramchol或安慰剂治疗12周，高剂量的Aramchol有效减少了肝脏脂肪含量。
2.抗细胞氧化应激与炎症及纤维化
NAFLD发病的第二次打击是在首次打击的基础上，由活性氧诱导的发生在肝脏实质细胞内的炎症反应和纤维化。抗氧化应激、炎症及抗纤维化则被认为可以延缓肝脏疾病的进展，进而减少相关并发症的产生。相关药物[9]有Cenicriviroc、Emricasan、Cysteamine。
c-c趋化因子配体2型和5型（CCL2-CCL5）是参与肝脏炎症细胞活化和迁移及纤维化发展的一种炎性细胞因子，并在NASH中高表达。Cenicriviroc，CCL2-CCL5受体拮抗剂，在肝纤维化的动物模型中显示了良好的抗炎和抗纤维化作用。一项2期临床实验正在进行，对肝纤维化的NASH患者使用150mg/日cenicriviroc，为期2年的治疗，与安慰剂对比，观察它对肝纤维化的治疗效果。在第1年时，随机抽取了289名参与者，发现治疗组中的患者至少有一个阶段的纤维化改善，脂肪性肝炎无进一步发展。NASH的发生不仅有炎性细胞因子的参与，还会激活半胱氨酸蛋白酶，促进细胞凋亡和肝脏损伤。Emricasan是一种口服的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，大鼠实验中发现它可以改善肝细胞炎症和纤维化，但是对肝脏脂肪变性和代谢综合征的特点没有任何效果。一项临床研究发现，非硬化性NAFLD患者口服emricasan28天，肝酶和细胞角蛋白18片段显著降低。由此可见Cenicriviroc、Emricasan对于治疗NAFLD还是有一定研究意义的，但仍需大样本的研究来证实它的疗效。
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Cysteamine是一种具有清除活性氧作用的氨基硫醇，ALT增高的儿童治疗24周后，ALT、AST水平改善。一项多中心研究，将儿童按体重进行分组，给予不同的剂量的Cysteamine进行治疗，结果显示ALT和小叶炎症显著减轻，而组织学指标或NAS无显著差异。虽然总体看来未显示对组织学的改善作用，但事后对于体重＜65kg的儿童进行的一项分析显示，治疗组中50%的患者达到了组织学改善，而安慰剂组为13%。
3.调节肠道微生态
研究表明，NAFLD的发生发展与肠道菌群失调有关，故认为改变肠道菌群的分布，调节代谢物的产生，抑制细菌及其代谢物向肝脏的移位，对NAFLD都是有益的[1]。目前研究的药物有益生菌和IMM-124e[9]，益生菌[10]已被广泛研究证明可以有效地调节肠道微生态平衡、保护肠道黏膜屏障、发挥多种抗炎作用，但长期的疗效和安全性仍需进一步研究。IMM-124e是脂多糖免疫的奶牛牛乳提取物，富含抗脂多糖的IgG抗体。在一项小规模的实验中显示，IMM-124e可以改善胰岛素敏感性，控制血糖和肝酶活性。
综上所述，NAFLD治疗中，这些针对不同路径研究出的药物，一些可能在不久的将来会被批准应用于临床，另外一些药物正在进行2期临床试验，预计前景良好，但是否能最终达到理想的治疗效果仍待进一步的研究证实。
【参考文献】
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论文作者:马士芬1,黑利娟1,徐俊荣2（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2018年8月第20期
论文发表时间:2018/7/27
标签：肝脏论文; 脂肪论文; 炎症论文; 药物论文; 安慰剂论文; 肠道论文; 胰岛素论文; 《医药前沿》2018年8月第20期论文;