【摘要】转移性肾癌（mRCC,metastatic renal cell carcinoma）靶向治疗方案的提出至今已有十多年，期间又出现了许多新的靶向治疗药物。其中血管内皮生长因子靶向治疗被广泛接受并作为转移性肾癌的一线治疗方案。而阿西替尼和依维莫司则是二线治疗选择的代表药物。然而随着鲁尼单抗、卡博替尼、乐伐替尼联合依维莫司等新方案的出现，很大程度上扩充二线治疗方案的选择，并且目前二线治疗方案的选择正朝着这些新型又能改善患者预后的药物倾斜。
【关键词】转移性肾癌，二线治疗方案，选择
肾癌的发病率在恶性肿瘤中位于第8位，预计在2017年将新增63990名肾癌患者，将有14400名肾癌患者死亡[1]。目前转移性肾癌的治疗药物主要包括血管内皮生长因子（VEGF,vascular endothelial growth factor）和雷帕霉素靶蛋白（mTOR,mammalian target of rapamycin）抑制剂两大类。血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂代表药物如舒尼替尼和帕唑帕尼已在加拿大被广泛接受作为转移性肾癌患者的一线用药。尽管雷帕霉素靶蛋白抑制剂西罗莫司脂化物很少用于转移性肾癌患者的治疗，但其仍可作为一线用药选择。
在加拿大，血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼、雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司则被作为继一线用药后的二线用药。但是随着鲁尼单抗、卡博替尼、乐伐替尼联合依维莫司等新方案的出现，增加了有效的二线用药的选择。
1 阿西替尼
阿西替尼是高效选择性VEGF抑制剂，其主要作用于VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、c-KIT。III期随机对照临床试验AXIS研究[2]中首次比较了二线用药阿西替尼与索拉非尼的有效性与安全性。这个试验纳入723名来自22个国家175个研究中心的转移性肾癌患者，其中有54%的患者接受过苏尼替尼治疗，35%接受过细胞因子治疗，8%接受过贝伐单抗治疗，3%接受过西罗莫司脂化物治疗。将这些患者随机分成阿西替尼组（n=361）和索拉非尼组（n=362），虽然总生存率二组之间无明显差异，但阿西替尼组的无进展生存期（PFS，progression-free survival）明显长于索拉非尼组（6.7个月vs 4.7个月，P＜0.001）。阿西替尼的主要副作用包括腹泻、高血压和疲劳。
2 依维莫司
依维莫司是mTOR抑制剂，它作为细胞内受体（FKBP12）的类似物与mTOR结合后可抑制细胞的生长、增殖、存活，在2009年获得美国食品药品管理局批准用于mRCC患者的治疗。Motzer等人[3]的III期随机对照临床试验将410名已经使用过舒尼替尼或索拉非尼治疗并出现恶化的mRCC患者纳入研究，将他们按照2:1的比较随机分为依维莫司（10mg/d，口服）组或安慰剂组。结果显示：依维莫司组的中位无进展生存期较安慰剂组明显延长（4.9个月 vs 1.9个月，P＜0.0001）。依维莫司组的中位总生存期较安慰剂组无明显差异（14.8个月 vs 14.4个月，HR=0.87；95%CI：0.65-1.17）。该药物是目前唯一通过Ⅲ期临床试验且证实对VEGF抑制剂类药物治疗失败mRCC患者有效的药物，NCCN以Ⅰ类证据推荐依维莫司作为mRCC治疗的标准二线用药。其主要的副作用包括：口腔炎、皮疹、疲劳、过敏反应、肺炎、高血糖症。
3 免疫调节剂 CPIs
肾癌常被认为是一种免疫原性肿瘤，目前用于转移性肾癌治疗的免疫调节剂主要包括：CPIs、HD-IL-2 、IFN-α。然而仅有10%~20%的患者接受过免疫治疗，并且对免疫治疗缺乏良好的耐受性。CPIs可阻断免疫抑制信号，恢复患者自身的肿瘤T细胞免疫应答。主要表达于抗原提呈细胞或活化T细胞的凋亡因子1（PD-1）和它的配体（PD-L1）被认为是CPIs的治疗靶点。PD-1和PD-L1的相互作用可以对免疫系统起到消极作用，抑制细胞内PI-3激酶的活性、细胞因子的释放、下游蛋白激酶的活化，从而在肿瘤产生的时候降低免疫应答，有利于肿瘤的扩散。鲁尼单抗是一种免疫球蛋白，通过抑制PD-1、PD-L1和PD-L2增强固有免疫系统。它已经被证实在转移性肾癌的二线治疗中是安全、有效、具有优势的。
尼鲁单抗是一针对全人免疫球蛋白G4 PD-1的抑制性抗体，抑制在激活T细胞中表达的PD-1和在肿瘤细胞中表达的PD1、PD2配体的相互作用，从而起到免疫调节及抗肿瘤的作用。CheckMate-025研究[4]是一个随机非盲III期对照试验，812名接受过1种或2种抗血管生成药物治疗的转移性肾癌患者纳入研究。他们被随机分为鲁尼单抗组和依维莫司组，结果显示：鲁尼单抗组的总生存期较依维莫司组明显延长（25个月 vs 19.6个月，P=0.002），客观缓解率（ORR）鲁尼单抗组较依维莫司组更好（25% vs 5%，P＜0.001），并且在毒副发生率方面，鲁尼单抗组表现出明显优势（19% vs 37%）。鲁尼单抗组的中位无进展生存期为15.6个月，而依维莫司组为11.7个月，两组患者都在治疗中获益。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆通常，鲁尼单抗具有良好的耐受性，其常见的副作用为恶心、皮肤瘙痒。
4 卡博替尼
卡博替尼是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，它有多个作用靶点，其中包括：VEGFR,、MET,、AXL。METEOR试验[5]是一个III期随机对照试验，目的是比较已经接受过至少一种血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂治疗的转移性肾癌患者使用卡博替尼与依维莫司的有效性与安全性。总共658名患者被随机按照1:1比例分为卡博替尼组（60mg qd）和依维莫司组（10mg qd），结果显示：卡博替尼组的中位无进展生存期较依维莫司组明显延长（7.4个月 vs 3.8个月，P＜0.0001），总生存期卡博替尼组也明显延长（21.4个月 vs 16.5个月，P=0.00026），卡博替尼也提高了客观缓解率（17% vs 3%，P＜0.0001），虽然有效性明显增加，但是有68%的患者也出现了3/4级的副作用，包括：高血压、腹泻、疲劳、手足综合征、贫血、高血糖症、低镁血症。
5 乐伐替尼联合依维莫司
乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其作用靶点主要包括：VEGFR和 FGFR。在2015年美国食品药品管理局批准了一项多中心随机临床Ⅱ期试验[6]，用于比较乐伐替尼联合依维莫司与二者单用的疗效。总共有153名已经接受过血管内皮生长抑制剂治疗的转移性肾癌患者纳入研究，他们被随机按照1:1:1的比例分为乐伐替尼组、依维莫司组及乐伐替尼+依维莫司组。其中联合组的中位无进展生存期较依维莫司组明显延长（14.6个月 vs 5.5个月，P=0.0005），但较乐伐替尼单用组（7.4个月，P=0.12）无明显差异。中位总生存期联合组较单用依维莫司组明显延长（25.5个月 vs 5.4个月，P=0.024）。虽然乐伐替尼联合依维莫司使用治疗转移性肾癌效果是显著的，但有71%的患者出现了3/4级毒副反应，包括：腹泻、高血压、疲劳、贫血、高甘油三酯血症、恶心、呕吐、厌食等。
结论
随着新的靶向治疗药物的出现，极大的丰富了已行抗血管内皮生成因子抑制剂治疗的转移性肾癌患者的二线治疗方案选择。卡博替尼在美国和欧洲已取代依维莫司作为二线治疗的代表药。因为依维莫司、卡博替尼及鲁尼单抗较阿西替尼具有明显的优越性，阿西替尼有可能被降级为三线治疗用药。乐伐替尼与依维莫司的联用提高了疗效，但经济因素及缺乏III期临床研究数据的支持限制了其使用。分析CheckMate 025试验和METEOR试验结果，可以得出卡博替尼更适合预后较差的患者，而鲁尼单抗则更适合预后较好的患者。目前，可靠的共识声明和指南对于治疗方案的选择将是有帮助的，而最近的欧洲指南对于转移性肾癌患者治疗药物的排序给出了建议。最后，二线治疗药物的选择还是应该综合循证医学证据、临床判断（药物毒副作用、患者的治疗预期、患者的状态、合并症）、药物的疗效等因素进行最终选择。
参考文献
[1]Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin 2016;66:7–30.
[2] Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib vs. sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): A randomized, phase 3 trial. Lancet 2011;378:1931-9.
[3] Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebocontrolled phase III trial. Lancet 2008;372:449–56.
[4] Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al; CheckMate-025 Investigators. Nivolumab vs. everolimus in advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med 2015;373:1803-13.
[5] Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1814–23.
[6] Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: A randomized, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16:1473-82.
论文作者:胡益仙，蒲军
论文发表刊物:《医师在线》2017年12月上第23期
论文发表时间:2018/3/14
标签：肾癌论文; 患者论文; 个月论文; 抑制剂论文; 酪氨酸论文; 转移性论文; 激酶论文; 《医师在线》2017年12月上第23期论文;