苏怡[1]2002年在《基于神经网络的抗菌药物血浆蛋白结合率的定量构动关系研究》文中研究表明合理药物设计需要科学地预见化合物的药效学和药动学性质，以往的新药设计过分注重药效学这一方面而忽视了药动学方面。使得许多药物因药动力学因素不理想的而被淘汰掉，造成巨大的浪费。药物的体内过程与药物的许多理化性质及结构因素相关。众所周知，药物血浆蛋白结合率是一个很重要的药代动力学因素。本文应用基于MATALAB的人工神经网络方法对61种抗生素进行了关于药物血浆蛋白结合率的定量结构-药物动力学关系研究(Quantitative Structure Pharmacokinetic Relationship,QSPR)。首先，建立了合理的含一个隐含层的BP神经网络。输出层为实验获得的药物血浆蛋白结合率；输入层为计算获得的药物分子的量化参数，理化参数和分子连接性指数等，共19个参数。输入和输出层数据均标准化到0～1之间。随机挑选51个样本为训练集。通过多次试错尝试隐含节点数确定为30；最大迭代次数为500,000次；其它参数确定为：学习速率1r=0.1：学习速率的正增长率为1r(i)=1.08；学习速率的负增长率为1r(d)=0.9；学习动量因子M=0.9。其次为了验证网络，本文进行leave-one-out分析。从训练集中移去一个化合物，以剩下的50个样本作为训练组，将网络训练好后再预测被移去的化合物的血浆蛋白结合率，重复计算51次。计算结果 四川大学硕土学位论文rt—0．9834，s—0刀3823。结果证明所建网络能够有效地进行药物血浆蛋白结合率与其结构的相关性分析。最后利用挑选剩下的10个样本进行预测，10个药物的血浆蛋白结合率的预测值能很好地与实验数据相吻合，研究结果表明本文所建立的神经网络模型对于研究药物血浆蛋白结合率的QSPR是合理有效的。也证明了人工神经网络功能强大，将成为药物 QSPR研究的一个有效的工具。
宋衡[2]2016年在《药物分子设计中定量结构-药代动力学关系研究进展》文中认为本文阐明定量构动关系的概念,说明定量构动关系研究对于药物分子设计的重要性和必要性。概述了定量构动关系的研究内容与研究方法,综述了近年来国内外药物定量构动关系的研究进展,以及定量构动关系研究对于药物分子设计和药物研发的指导意义,并建议性地提出了今后可能的研究方向。
张星一[3]2010年在《NONMEM法阿奇霉素群体药物动力学研究》文中认为群体药物动力学(Population Pharmacokinetics, PopPK)是药物动力学(Pharmacokinetics, PK)研究领域中近几十年来发展起来的一个较新分支。群体药物动力学将PK模型与群体的统计模型结合起来,运用经典PK基本原理结合统计学方法来定量描述患者群体内的个体间／个体内变异,并且建立患者的个体特征和群体典型水平之间相互关系,为新药的评价提供理论依据,并且有助于指导临床用药。虽然PopPK已经获得FDA的认可作为创新药物的必需申报资料之一,但在我国还刚刚起步,该领域的研究尚不太多见。本文以阿奇霉素为模型药物,以严密可控条件下规模化采集的人体生物等效性体内药物血液动态数据为基础,通过经典的NONMEM法软件分析,建立中国健康男性志愿者的阿奇霉素口服固体制剂的群体药物动力学模型,以加深对于该药物的全面理解,更好地指导抗生素的临床合理用药和控制药物不良反应。作为药物动力学研究的基础,首先采用HPLC/MS法建立了专属性较好的阿奇霉素的体内药物分析方法,方法学研究包括线性、精密度、重现性、样本稳定性等内容。阿奇霉素血样处理方法的定量分析线性关系较好(r>0.99),回收率(>85%)和精密度(RSD%<15)均良好。血样HPLC/MS分析方法灵敏度高(阿奇霉素最低检测限约为2ng·mL-1),专属性好,线性区间在5-1250ng／mL之间,可以满足受试者服用阿奇霉素后的血中药物浓度检测的需求。群体药物动力学模型的与真实世界的接近程度取决于数据来源的多样性和广泛性,本文通过阿奇霉素的生物等效性研究来获得大量的人体血药数据,用于PopPK的原理和方法建立和相关因素的分析。本文的阿奇霉素生物等效性研究方案设计合理,获得了临床试验基地伦理委员会的批准和受试者的知情同意。通过对受试者服药后的血药浓度变化数据进行的分析,结果试验制剂和原研厂参比制剂的AUC0-t、AUC0-∞、Cmax经双单侧t检验生物等效。Cmax的90%的可信区间为98.46%～113.76%,在等效范围70%-143%之间,AUC0-t、AUC0-∞的90%可信区间分别为88.24%～103.24%、88.43%～103.07%,均在等效范围80%-125%之间。tmax经非参数检验,两制剂达峰时间差异无显着意义,显示试验制剂和参比制剂生物等效。本文群体药物动力学模型以在同一临床药理试验基地进行的8次阿奇霉素固体口服制剂生物人体生物等效性型试验,共计160位受试者的体内血药浓度数据为基础,采用非线性混合效应模型(Nonlinear fixed effect model, NONMEM)法建立。阿奇霉素的群体药物动力学最终模型显示：阿奇霉素在口服进入人体后以一级吸收二室模型分布,其中心隔室的清除率Cl1受到体重因素的影响,中心隔室的表观分布容积V1受到年龄的影响。个体间随机效应因素以指数方式分布,残留误差以比例型和加合型的混合方式分布。经内部验证和外部验证显示模型具有较好的预测精确性和稳定性。为采纳更客观的方式对NONMEM法建立的群体药物动力学模型的准确性和可靠性进行评价,本文采用群体药物动力学研究的另一种方法：人工神经网络(Artificial Neural Network, ANN)法,采用同样的数据集作为输入输出神经元,通过自行编程的人工神经网络参数优化程序(ANN Parameters Optimize System, ANNPOS)预先进行神经网络结构参数和性能参数的优化配置,也建立了阿奇霉素的群体药物动力学模型。学习训练结果和验证结果显示模型稳定可行。进一步地,以MSE、MAE、MDAWR、MAWR、R2为指标,比较NONMEM法和ANN法两种群体药物动力学数学模型的预测准确性。并分别随机抽取50例和120例名受试者的数据信息分别输入到NONMEN法和人工神经网络(ANN)的群体药物动力学数学模型中去,以考察数学模型在不同数据强度下预测的稳定能力。结果显示,ANN模型的预测结果与真实值更为接近,其MSE、MAE均小于NONMEN群体药物动力学模型。而在反应模型稳定性的MDAWR、MAWR以及R2指标上,NONMEN群体药物动力学模型则优于ANN模型。本文采用可靠可控的大规模人体生物等效性数据进行了阿奇霉素的群体药物动力学研究,建立了口服阿奇霉素固体制剂在健康中国男性志愿者中的NONMEM模型。并进行了NONMEM法和人工神经网络法在群体药物动力学中的比较研究。由于NONMEM法出色的固定效应因素和随机效应因素分析能力,其在群体药物动力学研究中有着更为广阔的应用前景和强大的发展优势。
参考文献：
[1]. 基于神经网络的抗菌药物血浆蛋白结合率的定量构动关系研究[D]. 苏怡. 四川大学. 2002
[2]. 药物分子设计中定量结构-药代动力学关系研究进展[J]. 宋衡. 天津药学. 2016
[3]. NONMEM法阿奇霉素群体药物动力学研究[D]. 张星一. 沈阳药科大学. 2010