【关键词】已有国家标准；化学药品研发；质量控制；技术要求
所谓已有国家标准药品，指的是已经成功研发并投入临床应用的上市类药品，其中包含九种类型的中草药和天然药物、六种类型的化学药物。目前我国对原研发药品的仿制药研发已经取得显著成效，所以大部分仿制药在研发过程中都能通过有效的规范措施保证其药品质量，不需要单独再进行临床实验或者生物等效性实验。为确保仿制药的实际应用效果与标准研制的药物效力等同，国家有明确规定，二者既要保持规格、成分相同，又要保证其剂量、质量参数近似，从而保证仿制药品在实际应用过程中的疗效与标准研发的药品一致，而质量研究是仿制药品研发工作的核心内容之一。
1.已有国家标准药品的质量研究内容
对已有国家标准的药品进行质量研究的内容跟原研发药相同，都要根据研发药品的组成成分、功效等，对各类药品制定单独的质量研究和分析流程，通过对各方面检测结果综合评估药品的质量。只不过在质量水平判定时，因为相关类药品已经有明确的国家标准，所以判定标准会以已有规范作为参考对比。一般情况下，已有标准的药品研发会根据相关药典记载，用已经通过多次实验实践证明的方法对药品进行考察，对于其他没有明确记载的，会在已有基础。上进一步深化和完善。
2.化学药品6类研发的质量控制和技术要求
2.1含量(效价)限度
原料药一般均按干燥品或无水品计算,在名称后附分子式,有上、下限(纯化合物最宽为98.0%～102.0%),如不规定上限,则表示不超过101.0%。用效价测定的抗生素或生化药品,可用单位表示。限度通常为质量(重量)百分数(g·g-1),对液体药物如用质量/体积百分数表示时,应标明(g·mL-1)。制剂一般按相当于标示量百分数表示,当标准中列出处方时也可用百分浓度表示(标明g·g-1或g·mL-1),粉针剂以平均装量计算,有时抗生素还要规定纯度。片剂及胶囊剂(内容物)为0.3 g及以上的一般定为相当于标示量95.0%～105.0%,为0.1g～0.3 g的定为相当于标示量的93.0%～107.0%,0.1 g以下的为90.0%～110.0%。气雾剂还应规定浓度。在确定含量限度时,应考虑到生产实际水平、货架寿命、实际用途(如注射用应要求高,原料药可为99.0%)及分析方法的精密度(如采用HPLC定量时,通过中间精密度考察RSD不大于1%时,方可规定不少于98.5%,防止同一样品不同单位测定结果不同影响正确判定)。
2.2制剂的处方
对于药品中所含的活性成分，需要以千为单位分别计算出其具体含量，比如1000克药物或1000片药物中活性成分为多少，并且测量数值至少要有三位有效数字。当然，对于某些对药品影响作用可以忽略的辅助成分，也可以酌情减免测量，前提是必须符合相关药品规范。最终确定制剂处方之前要经过多种处方分析对方，选定药效质量与原研发药品等同或更优质的，同时制备流程更加便捷的高性价比处方，必要时可以对制备工艺进行优化改进，在确保药品质量的同时降低企业生产成本，但是要保证药品主要成分和药品规格不能改变。
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2.3制剂的制法
制剂通则未收载的剂型,而该品种的制法又与药品质量有密切关系的药品,如碘甘油、复方炔诺酮膜及制剂通则虽已收载，但对于不同的制法与制剂通则，应该规定其制法。
2.4药品性状
性状项下记载药品的外观、嗅、味、溶解度以及物理常数等。药典凡例规定物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等;其测定结果不仅对药品具有鉴别意义,也可反映药品的纯度,是评价药品质量的主要指标之一。《欧洲药典》(第5版)与《英国药典》(2005版)将物理常数放在检查项下,《美国药典》(30版)附录描述了多个各论的常见测试和程序。尽管所有各论均为法定和可强制执行的,但只有附录〈1〉至〈999〉是需要强制执行的。将有关性状另列附表,供制剂时参考。确定物理常数时,应采用精制品试验,定出限度,再考察样品。另外,还应考察贮藏过程中性状是否发生变化。毒、剧、麻药则不作“味”的记述。
2.5药品真伪鉴别
目的在于区别药品真伪,除红外光谱及条件适当的色谱方法外,通常需要几项鉴别才能确定,鉴于目前的实际情况,化学鉴别仍需要。要求专属性强,重现性好,灵敏度高,操作简便快速;对制剂的鉴别应做非目的组分的干扰试验。其专属性可以通过与已知参比物比较,从含有被分析物的样品中得到的正结果和不含被分析物的样品中得到的负结果来确定。此外,鉴别试验也可以用与被测物结构相似或相关物质来试验,以其负反应来证实。在考虑可能会造成干扰的前提下,应根据合理科学的判断来选择可能存在的干扰物。常用的方法有化学法、色谱法、光谱法等。对于化学药品6类,其鉴别方法在其已有国家标准的基础上,应尽可能与原料药相同。最好由不同原理的方法结合以起到互补作用,一般情况下,化学法+色谱法+盐基或酸根鉴别是一种理想的组合方式,不能说明其特性时,可增加其他方法如生物检定法,条目不宜过多,足以鉴别真伪即可。可用辅料做对照试验,必要时(复方制剂)进行分离预处理。某些主药含量低,不能采用原料药项下方法时,则必须考虑用灵敏度较高、专属性较强的方法,如TLC法。如果制剂含量测定采用紫外法,可选择紫外最大吸收或最小吸收度值作鉴别。如果制剂含量测定采用HPLC、GC法,可用其保留时间做鉴别。制剂不宜直接采用IR作鉴别,不宜用原料药物理常数作鉴别。
2.6药品遵循标准
根据国家相关规定，已有国家标准的药品质量研究需要遵循制剂通则的规范要求标准，对药品的属性、准备流程进行控制，并对每种研发药品留出样品便于检测。对于制剂通则中没有的类目，要在研发之后及时进行补充和完善。另外，在符合制剂通则相关标准的同时，也要对药品的其他指数进行考察，比如药品内各类化学物质含量是否均衡统一、重金属含量是否超标以及药性效果、溶出度是否与原研发药品一致、有机溶剂存留分量是否合理等。
3.结语
质量研究是我国已有标准的化学药品研发环节必不可少的一部分，在实际质量研究过程中，要结合不同药品生产方式的差异，以及所含化学物质的属性，有针对性地制定相关质量研究措施，从而准确把握药品所含物质的纯度、药品效果、药品均一性、药品真假鉴别等各项指标，进而提高药品安全性。相关工作人员要对国家药典内容熟记于心，不断通过实践检验积累经验，保证研发的药品在进行质量检测时能够采取最佳方案对药品灵敏度等方面精准检验，保证药品治疗效果的安全性。
参考文献
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[3]李天泉,曾亚.2017年中国药品研发概览[J].中国食品药品监管,2018.
论文作者:刘鹤
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年12期
论文发表时间:2020/1/2
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