三明中西医结合医院 三明 365000
【摘 要】目的：评价恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的安全性、有效性，总结治疗经验。方法：采用前瞻性研究方法，以2013年1月～2015年1月，医院收治的56例失代偿期乙肝肝硬化患者作为研究对象，均给予恩替卡韦常规治疗，分别在不同时间段进行随访复查，3个月后评价疗效。结果：1例患者在治疗后2个月诊断为原发性肝癌脱离研究，其余均完成实验；治疗前、4周、16周、3个月后，患者ALT、CHE、AST、TB、HBV-DNA、IV型胶原、Child-Pugh水平差异具有统计学意义（P＜0.05）；4周后，ALT、AST、TB、HBV-DNA、IV型胶原、Child-Pugh低于治疗，16周后低于第4周，3个月后低于16周，16周后CHE高于治疗前、3个月后高于16周，16周、3个月后ALB高于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）；ALT复常率92.59%，HBV DNA转阴92.59%，未见病毒性突破，HBeAg转阴40%（10/25/）；E抗原状态[OR=0.420，95%CI（0.210～0.841）]成为独立影响因素（P＜0.05）；腹水消失94.12%（48/51），肝性脑病消失100.0%（11/11），不良反应发生率11.11%。结论：恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效较好，可有效减轻病毒负荷，改善症状，减轻肝功能损害，不良反应发生较轻，且引起病毒性突破的风险较低。
【关键词】乙型肝炎肝硬化；失代偿期；恩替卡韦
乙型肝炎病毒性肝炎，简称乙肝，是一种以乙型肝炎病毒（HBV）为致病源的感染性疾病，是最常见的传染病之一，我国乙肝表面抗原携带率高达10%～11%，现存乙肝患者超2000万例，其中绝大多数尚不自知，乙肝传染性强、发病率高、治愈率低，乙肝已成为社会性公共卫生问题[1]。肝硬化是一种以肝脏显微组织弥漫性增生为主要病理表现的最常见肝脏器质性疾病之一，乙肝是肝硬化最常见病因，我国肝硬化发病率达3%～5%，约15%～45%的乙肝进展为肝硬化[1]。肝硬化是乙肝患者死亡的重要原因之一，可并发肝功能衰竭、肝癌等并发症，失代偿期有症状患者5年生存率不足15%，恶变率高达20%～25%，获得治疗患者恶变率也可达10%～15%[2]。核苷类药物是治疗乙肝肝硬化常用药物，恩替卡韦是其中的典型代表，抗病毒能力强，耐药率低，服用方便、效价比较好。过去对于失代偿期乙肝肝硬化首选原位肝移植治疗，但因肝源稀少，限制了该疗法的普及。近年来，大量研究显示HBV DNA载量是影响肝硬化进展的关键因素，对于失代偿期肝硬化患者给予抗病毒治疗仍可获益，可有效减轻肝组织炎症坏死，改善肝功能，从而抑制疾病进展。我国2010年版《慢性乙肝防治指南》也认为对于HBVDNA阳性失代偿期肝硬化需开展抗病毒治疗，且只能运用核苷类似物[1]。但目前关于恩替卡韦治疗失代偿期乙肝肝硬化安全性、有效性研究仍较少，本次研究就此进行探讨。
1资料及方法
1.1一般资料
采用前瞻性研究方法，以2013年1月～2015年1月，医院收治的失代偿期乙肝肝硬化患者作为研究对象。纳入标准：①年龄＞18岁，性别不限；②临床确诊，进入失代偿期；③未合并恶性肿瘤，未并发肝癌、肝功衰竭；④未合并其它类型高致死性疾病，如脑卒中；⑤无药物禁忌症；⑥符合抗病毒治疗适应证，HBV DNA阳性；⑦Child-Pugh≥7分；⑧知情同意。排除标准：①不符合纳入标准；②存在药物禁忌症，合并其他肝炎病毒感染、HIV病毒感染、梅毒等；③已接受或正在接受其他抗病毒治疗方案；④合并其它类型严重肝病，如酒精肝；⑤无法获得随访；⑥未获得控制腹水、消化道出血等严重并发症。退出标准：①无法获得随访；②因主客观原因脱离；③参与其他原因；④违反科学实验原则；⑤误漏诊，新诊断为肝癌。共纳入患者56例，其中男40例、16例，年龄26～68岁、平均（51.6±9.5）岁。并发腹水51例、肝性脑病11例。乙肝病程1年11年、平均（5.2±1.1）年。Child-Pugh分级：B级30例、C级26例。HBV DNA（6.1±1.2）log copies/ml。HBeAg阳性25例。
1.2方法
均给予护肝、利尿、退黄等基础对症治疗，减轻腹水，联合恩替卡韦，0.5mg/日，1日1次。分别在第4周、16周、3个月后，进行随访，采样检测肝功能水平、HBV血清标志物水平，检测检测HBV、DNA水平。评价临床症状改善情况。进行三大常规，评估不良反应。
1.3疗效判定
（1）生化学应答：ALT达到或接近正常水平，ALB、TB好转。（2）病毒性应答：HBV DNA水平低于检测最低值，为阴性。（3）血清学应答：E抗原消失转化为E 抗体。（4）病毒学突破：HBV DNA水平比最低值上升≥1 log copies/ml。（5）肝硬化治疗效果：肝功能改善Child-Pugh评分≥2分，下降或上升1分为无改变，上升2分为加重。
1.4统计学处理
收集数据建立WPS xls数据表，以SPSS18.0软件进行数学统计，计量资料以均数±标准差（ ±s）表示，组间比较采用t检验或非参数检验，多组间比较才有秩和检验，计数资料以数（n）或率（%）表示，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2结果
2.1 指标变化与HBV DNA转阴因素分析
1例患者在治疗后2个月诊断为原发性肝癌脱离研究，其余均完成实验。治疗前、4周、16周、3个月后，患者ALT、CHE、AST、TB、HBV-DNA、IV型胶原、Child-Pugh水平差异具有统计学意义（P＜0.05）。4周后，ALT、AST、TB、HBV-DNA、IV型胶原、Child-Pugh低于治疗，16周后低于第4周，3个月后低于16周，16周后CHE高于治疗前、3个月后高于16周，16周、3个月后ALB高于治疗前，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。ALT复常50例，HBV DNA转阴50例，未见病毒性突破，HBeAg转阴40%（10/25）。以患者年龄、性别、初始肝功能指标、HBV-DNA水平、IV型胶原、Child-Pugh，与E抗原状态、性别作为自变量，计量资料以原值赋值，E抗原状态0表示阴性、1表示阳性，性别中1表示男性、0表示女性，以HBV DNA转阴作为自变量，是赋值为，0，否赋值为1，进行因素分析，结果显示E抗原状态[OR=0.420，95%CI（0.210～0.841）]成为独立影响因素（P＜0.05）。
2.2 症状改善与不良反应
腹水消失（48/51），肝性脑病消失（11/11），未见死亡例。出现6例恶心与呕吐等症状表现，1例肾功能不全好转，未见乳酸酸中毒等严重不良反应。
3讨论
研究证实，对于失代偿期乙肝肝硬化患者，在HBV DNA为阳性时，仍持续应用恩替卡韦疗效较好，可有效改善患者肝功能，减轻肝损伤，增进腹水消退等症状疗效，降低病毒复制，抑制肝硬化进展[3]。研究中除1例脱离治疗患者外，其余患者治疗后ALT、CHE、AST、TB、HBV-DNA、IV型胶原、Child-Pugh水平显著改善，ALT复常率92.59%，HBV DNA转阴92.59%，未见病毒性突破，HBeAg转阴40%（10/25），腹水消失94.12%（48/51），肝性脑病消失100.0%（11/11）。症状改善、肝硬化病程的延缓，可改善患者生命质量，对于延长患者生存期具有重要意义。Child-Pugh涉及血清胆红素、血清白蛋白浓度、凝血酶原时间、腹水、肝性脑病等维度，是评价肝硬化的一种量表，提示肝功能储备水平，评分越高反映患者预后可能越差，患者治疗后是一项综合评价肝硬化的临床表现，分级越高，提示肝脏储备功能越差，患者预后Child-Pugh水平显著下降，提示患者肝硬化病情的都初步控制。此外Ⅳ型胶原水平的显著下降也直接反映了急性采用抗病毒治疗可减少Ⅳ新胶原的合成，抑制肝硬化进展。CHE是反映肝脏合成储备功能的指标之一，在患者进入肝硬化未失代偿期时CHE出现适应性上升，当进入失代偿期CHE开始逐渐下降，病情越严重，CHE活性越低，若此阶段指标回升则反映肝脏功能有所好转，本次研究就也证实了这一点。ALB是反映肝巨噬细胞功能的重要指标，对于失代偿期患者而言ALB水平上升反映肝巨噬细胞功能损伤得到初步遏制，研究中患者ALB水平稳步上升。近年来，有许多医师采用肝功能联合HBeAg检查指导抗病毒治疗，也取得了一定的成效。但对于失代偿肝硬化患者而言，抑制肝硬化进展更具有积极意义，采用HBeAg转阴作为是否继续抗病毒治疗的标准，显然无法让人满意，HBeAg转阴预示患者在未来一段时间内，肝功能保留较好，但患者病毒负荷仍较高，炎症活跃，肝实质损伤仍持续存在，持续抗病毒治疗仍非常必要。
恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化也存在不良反应，但多数较轻，同时因肝功能改善、腹水控制，血循环内源性或肠源性抗原物质水平下降、毒素水平下降，有助于减轻靶器官损伤，防治肾功能不全。并非所有患者都对恩替卡韦敏感，研究显示E抗原阴性者HBV DNA转阴率相对较低，应予以重视[4]。近年来，以中医药联合核苷酸类似物治疗失代偿期乙肝肝硬化逐渐得到重视，病情较重患者可积极尝试[5]。
综上所述：恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效较好，可有效减轻病毒负荷，改善症状，减轻肝功能损害，不良反应发生较轻，且引起病毒性突破的风险较低。
参考文献：
[1]中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）[J].中国预防医学杂志，2011，12（1）：1-15.
[2]林宇，李颂华，王如伟.日本对慢性乙型肝炎和肝硬化的治疗研究概述[J].中国药学杂志，2012，47（18）：1444-1449.
[3]周文兴，吕国良，刘馨，等.核苷类药物在乙型肝炎后肝硬化治疗中的疗效分析[J].中国生化药物杂志，2012，33（2）：170-172.
[4]毛鑫群，仲冬梅，蒋艳.乙型肝炎后肝硬化患者服用抗病毒药物治疗依从性的调查[J].解放军护理杂志，2012，29（5A）：26-28.
[5]彭琳，谢鸿恩.甘露消毒丹联合恩替卡韦治疗代偿期乙肝肝硬化25例[J].中国中医药现代远程教育，2014，12（12）：53-54.
作者简介：
唐红（1979-），女，福建安溪人，现为三明中西医结合医院肝科主治医师。
陈翠玲（1964-），女，福建漳州人，现为三明中西医结合医院肝科副主任医师。
论文作者:唐红,陈翠玲
论文发表刊物:《航空军医》2016年3期
论文发表时间:2016/5/30
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