刘德1（综述） 王一2（审校）
（1延安大学医学院 陕西 延安 716000）
（2陕西省人民医院 陕西 西安 710068）
【摘要】 树突状细胞(DC)是目前已知功能最强的专职抗原呈递细胞，而细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)具有非主要组织相容性复合体限制性，是一种广谱抗瘤免疫活性细胞，近年来大量体内外研究表明，DC-CIK生物免疫治疗不仅能改善血液肿瘤患者预后，提高放化疗耐受性，延长缓解期，清除微小残留病灶，而且能一定程度上逆转耐药，因此成为肿瘤生物免疫疗法中的研究热点。现就 DC 和 CIK 的生物学特性、抗肿瘤机制、DC-CIK细胞治疗恶性血液病的基础及临床研究予以综述。
【关键词】树突状细胞；细胞因子诱导的杀伤细胞； 血液肿瘤； 生物免疫疗法
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）12-0007-02
The research progress of DC-CIK treatment of blood system tumor
Liu De. Yan’an University School of Medicine, Shaanxi Province,,Yan 'an 716000, China; Wang Yi, The People's Hospital of shaanxi Province, Shaanxi Province, Xi 'an 710068, China
【Abstract】 Dendritic cells (DC) is the most powerful professional antigen-presenting cells are now known to function, and cytokine induced killer cells (CIK), with the major histocompatibility complex restrictive, is a kind of broad-spectrum antineoplastic immune active cells. In recent years a large number of studies have shown that DC - CIK biological immune therapy, not only can improve the prognosis of patients with tumor blood, remove tiny residual lesions, but also to a certain extent, to reverse drug resistance. This paper reviews the biological characteristics of DC and CIK, antitumor mechanism, DC - the basis of CIK cells to treat malignancies, and clinical research.
【Key words】 Dendritic cells; Cytokine induced killer cells; Blood tumor; Biological immunotherapy
前言：随着免疫细胞生物学及免疫分子生物学的高速发展，用免疫活性细胞输注的过继免疫治疗成为肿瘤生物治疗的研究热点之一。其中DC和CIK细胞是肿瘤免疫治疗的两个重要部分，它们之间的相互作用所诱发的免疫应答是免疫抑瘤效应的中心环节，两者联合可以确保高效和谐的免疫反应。血液肿瘤以其全身性、非实体性的特点，对生物免疫治疗尤其敏感。
1.树突状细胞(dendritic cells，DC)
DC是目前发现的功能最强的抗原呈递细胞，DC可以有效的诱导静止T细胞的增殖和应答，促进细胞毒性T淋巴细胞和辅助性T淋巴细胞的生成，成熟的DC可通过 MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ类分子及表面标志白细胞分化抗原CD1分子途径提呈肿瘤抗原， 有效抵制肿瘤细胞的免疫逃逸机制，并且能刺激分子B7-1、B7-2，细胞黏附分子 1、3以及淋巴细胞功能相关抗原1、3等，从而引发机体产生抗肿瘤免疫反应。
2.细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killercells， CIK)
CIK是一种对肿瘤细胞有高度杀伤能力且具有不同细胞表型的异质细胞。其效应细胞 CD3+CD56+，细胞在正常人外周血中仅占1%～5%，被称为自然杀伤细胞型淋巴细胞，兼有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和自然杀伤细胞的非主要组织相容性复合体限制性杀瘤优点，在体外经多因子培养后可迅速扩增上千倍，为临床运用提供了可能。
3.DC-CIK具有协同抗肿瘤作用
DC和CIK是肿瘤免疫治疗的两部分，DC识别抗原，激活免疫系统，而CIK通过发挥自身细胞毒性与分泌细胞因子两方面起到杀伤肿瘤细胞作用。实验表明，DC-CIK共培养的抗肿瘤效应明显高于单纯CIK细胞或DC细胞[1]。DC-CIK细胞的抗肿瘤机制包括:(1)CIK细胞在体内受到某些细胞因子刺激作用后，可以释放大量具有细胞毒性的胞质颗粒，粘附聚集于肿瘤细胞表面，从而直接破坏肿瘤细胞。(2)DC-CIK细胞可以分泌多种细胞因子(IFN-γ、TNF-α和IL-2等)，即对肿瘤细胞有直接抑制作用，又能通过调节免疫系统间接杀伤肿瘤细胞[2]。实验研究还证实，DC-CIK共培养后其抗肿瘤活性明显高于单纯CIK。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
4.DC-CIK 细胞治疗恶性血液肿瘤的基础和临床研究
DC-CIK作为一种新的过继免疫细胞疗法不仅可以直接起到抗肿瘤作用，还可以修复宿主受损的免疫系统、提高患者自身抗肿瘤细胞能力，从而有效地清除微小残留病(MRD)[3]，达到预防血液肿瘤复发，延长缓解期，改善预后的目的。
4.1 DC-CIK在抗白血病作用的体外研究
陈海飞等[4]将DC与CIK共培养，以CIK细胞单独培养为对照，结果表明DC-CIK细胞的增殖能力、分泌细胞因子水平、对K562和K562/ADM的杀伤活性均高于CIK细胞，为DC-CIK细胞免疫治疗提供了实验和理论依据。罗云等[5]用LDH释放法检测异基因CIK细胞及骨髓瘤细胞裂解物致敏的健康供者DC-CIK细胞均对骨髓瘤U266细胞有杀伤活性，且在相同效靶比时后者比前者杀伤活性更强。
4.2 DC-CIK在急性白血病中的作用
王漪等[6]对11例经化疗后MRD阳性的急性髓系白血病患者进行DC-CIK过继免疫治疗，并用FCM监测MRD变化，结果表明DC-CIK过继免疫治疗具有清除急性髓系白血病MRD的作用。刘清池等[7]选择48例达到形态学完全缓解但未达到分子学完全缓解的急性白血病患者或MRL阳性白血病患者，以DC-CIK联合化疗和单纯化疗对照。结果表明DC-CIK细胞联合化疗疗效优于单纯巩固化疗组。周东风等[8]观察了47例CR的AL患儿接受DC-CIK治疗61例次，44例患儿持续完全缓解(CCR)，CCR率达93.62%。
4.3 DC-CIK 在造血干细胞移植(HSCT) 后的研究
苏毅等[9]观察负载自体肿瘤抗原的DC-CIK细胞联合自体造血干细胞移植治疗35例难治性淋巴瘤的疗效，结果疗效高于单纯自体外周造血干细胞移植，且无明显的不良反应，进一步表明DC-CIK细胞作为一种新型的细胞免疫疗法可更为有效地清除移植后的微小残留病灶，有效提高患者的生存率。
4.4 DC-CIK 在多发性骨髓瘤(MM) 中的研究
高正兴等[10]探讨负载自体抗原致敏的生物免疫疗法（DC-CIK）治疗多发性骨髓瘤（MM）的疗效及其对血管内皮生长因子（VEGF）、白细胞介素-2（IL-2）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的影响。对照组行常规性化疗治疗，观察组在对照组基础上应用负载自体抗原致敏的DC-CIK联合治疗。观察组治疗后卡氏（KPS）评分及生存质量（QOL-BREF）评分显著高于对照组。其作用机制可能与DC-CIK能有效抑制VEGF、IL-2及TNF-a过表达有关。
4.5 DC-CIK 在淋巴瘤中的研究
魏续仓等[11]研究细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)与树突状细胞(DC)共培养后DC-CIK细胞的体外增殖能力、免疫表型变化、分泌细胞因子水平以及抗淋巴瘤细胞活性，结果显示DC-CIK细胞活性均高于CIK细胞。艾丽梅等[12]探讨共培养树突状细胞和细胞因子诱导的杀伤细胞即产生的DC-CIK细胞抗淋巴瘤免疫效应的机制，结果表明DC-CIK细胞抗淋巴瘤免疫效应与分泌大量的细胞因子和产生细胞毒性细胞有关。
综上所述，DC-CIK在恶性血液病治疗中具有广泛的应用前景，DC-CIK联合共培养后，抗肿瘤作用明显增强，治疗过程中除发热外无其它明显毒副作用，耐受性良好，可改善预后、提高疗效，尤其适用于老年患者及无法耐受化疗者，但作为一种新的免疫治疗手段，仍存在很多问题，如DC-CIK的最佳应用时机、剂量、疗程、联合应用最佳比例、供者最佳来源、疗效监测等方面，等尚待进一步深入探讨。
【参考文献】
[1] De Maria A，Bozzano F，Cantoni C，et al． Ｒevisiting hu-man natural killer cell subset function revealed cytolytic CD56 (dim) CD16 + NK cells asrapid producers of abundant IFN-gamma on activation． Proc Natl Acad Sci USA，2011，108: 728-732．
[2] Kim HM，Kang JS，Lim J，et al．Antitum or activity of cytokine-induced killer cells in nude mouse xeno graft model． Arch Pharm Ｒes，2009，32:781-787．
[3] Wang QJ，Wang H，Pan K，et al．Comparative study on anti-tumor immune response of autologous cytokine-induced killer( CIK) cells，dendritic cells-CIK (DC-CIK)， and semi-allogeneic DC-CIK． Chin J Cancer，2010，29: 641-648．
[4] 陈海飞，沈红石等.DC-CIK细胞的生物学活性及体外抗血液肿瘤研究.现代生物医学进展，2012,12（30）5823-5826.
[5] 罗云，白凤霞，张萍等．骨髓瘤细胞裂解物致敏的 DC-CIK 细胞抗骨髓瘤细胞作用．肿瘤免疫学，2012，28: 986-988，991．
[6] 王漪，张曦等.DC-CIK细胞用于治疗急性髓系白血病MRD的研究.陕西医学杂志2013,42（7）：789-791.
[7] 刘清池，张慧敏，张玉娜等．DC-CIK 细胞清除微小残留白血病的临床研究．中国肿瘤生物治疗杂志，2013，20: 398-403．
[8] 周东风，翟丽娜，潘峰等．树突状细胞与细胞因子诱导的杀伤细胞共培养细胞过继免疫治疗儿童急性白血病． 实用儿科临床杂志，2012，27: 166-169．
[9] 苏毅，易海，范方教等．荷载自体白血病抗原的DC-CIK细胞预防急性髓细胞性白血病自体造血干细胞移植后复发的临床研究．中国输血杂志，2010，23: 1024-1028．
[10] 高正兴，童朝晖等.化疗联合DC-CIK治疗多发性骨髓瘤的疗效及其对VEGF、IL-2及TNF-a的影响. 湖南师范大学学报，（医学版），2015，12（3）：47-49.
[11] 魏绪仓,连小云等.DC-CIK 细胞的生物学活性及抗淋巴瘤细胞的作用.西安交通大学 学报(医学版)2007,28（3）:283-285.
[12] 艾丽梅，毛淑丹，宋盈盈等．DC-CIK 细胞体外抗淋巴瘤细胞的免疫效应研究．中国免疫学杂志，2010，26: 898-900．
论文作者:刘德1（综述）,王一2（审校）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年4月第12期
论文发表时间:2016/5/18
标签：细胞论文; 免疫论文; 肿瘤论文; 细胞因子论文; 抗原论文; 活性论文; 树突论文; 《医药前沿》2016年4月第12期论文;