（1湖北省妇幼保健院急诊科 湖北 武汉 430000）
（2广西医科大学第一附属医院儿科 广西 南宁 530000）
（3开封市儿童医院检验科 河南 开封 475000）
【摘要】 目的：研究儿童ALL低危和中、高危组使用不同剂量MTX化疗不良反应的发生情况,探讨HD-MTX化疗72小时血药浓度与其不良反应的关系。方法：收集2008年6月至2014年6月于广西医科大学第一附属医院儿科血液病区住院应用HD-MTX+CF方案化疗的ALL患儿的临床病历资料，进行回顾性分析研究。结果：低危组MTX3g/m2和中、高危组MTX 5g/m2化疗后常见不良反应包括皮肤过敏、继发感染、粘膜损害、肝功损害、胃肠道反应、骨髓抑制，少见不良反应有心肌、神经系统、肾脏功能损害、非感染性体温一过性升高。两种剂量MTX化疗常见不良反应发生率比较无统计学差异。皮肤过敏、粘膜损害、胃肠道反应、骨髓抑制的发生率与MTX72小时血药浓度有关，继发感染、肝功损害的发生率与72小时血药浓度无关。结论：HD-MTX化疗不良反应的发生个体差异较大，常见不良反应的发生率与MTX化疗剂量无关，部分不良反应与MTX72小时血药浓度有关。足量的水化、碱化，MTX血药浓度监测基础上适时适量CF解救，认真的皮肤、口腔护理，止吐及护肝药物的应用对有效预防或减少MTX不良反应的发生至关重要。
【关键词】甲氨蝶呤；白血病；儿童；不良反应；血药浓度
【中图分类号】R557+.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）25-0051-03
HD-MTX adverse effects in ALL chemotherapy and the relationship of plasma chemotherapy at 72th
Wei Huiping1,Liao Ning2,Guo Wen3
1 Hubei Maternal and Child Health Hospital,Wuhan 430000,2 The first Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530000,3 Kaifeng Children,s Hospital,Henan 475000,China
【Abstract】Objective Study MTX adverse effects in ALL chemotherapy of using different doses of MTX for low-risk, moderate and high-risk groups, discussed the relationship of plasma MTX chemotherapy at 72th and its adverse effects.Methods Collected the clinical medical records of ALL children who received HD-MTX+CF scheme chemotherapy at the pediatrics blood ward in the first affiliated hospital of guangxi medical university from June 2008 to June 2014,analyzed retrospectively.Results HD-MTX common adverse effects after chemotherapy include skin irritation, secondary infection,mucous membrane damage,liver damage, gastrointestinal reaction and bone marrow suppression,rare adverse reactions were cardiac muscle,nervous system and kidney damage, non-infectious transient temperature rise.The incidence of common adverse effects is no statistical difference of 3g/m2 and 5g/m2 doses of MTX chemotherapy.Allergic skin,mucous membrane damage,bone marrow suppression and gastrointestinal reaction incidence related to the plasma MTX concentration at 72th,the incidence of secondary infection and hepatic damage unrelated to the plasma MTX concentration at 72th.Conclusion HD-MTX adverse effects in ALL chemotherapy have individual differences. The incidence of common adverse effects unrelated to the doses of MTX chemotherapy.Many of adverse effects related to the plasma MTX concentration at 72th.Adequate hydration and alkalization,timely appropriate CF rescue base of the plasma MTX concentration,seriously skin and oral care,anti-nausea and the application of the drug that protect liver are very important for effectively prevent or reduce MTX adverse effects.
【Key words】Methotrexate;leukemia; Children;Adverse effects;Plasma concentration
急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）约占儿童白血病的75%以上。从20世纪50年代至今，随着儿童白血病化疗方案的不断完善，儿童ALL的预后得到很大改善，但是仍有20～30%的患儿最终复发，中枢神经系统的复发是儿童ALL最常见的髓外复发部位。目前大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HD-MTX）加甲酰四氢叶酸钙（calcium folinate，CF）解救疗法仍是清除ALL缓解后残留在体内的微小病灶，防治中枢神经系统白血病，提高ALL长期无病生存率（event-free survival,EFS）的重要手段。本文对儿童ALL低危和中、高危组使用不同剂量MTX化疗过程中的不良反应及与72小时血药浓度的关系进行研究。
1.临床资料
1.1 病例一般资料
2008年6月至2014年6月于广西医科大学第一附属医院儿科血液病区住院治疗的ALL患儿277例共989例次，其中男173例，女104例，年龄最小1岁10月，最大14岁9月，中位年龄6岁2月。ALL标准诊断依据2006年《儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）》[1]，其中低危109例、中危98例、高危70例。低危ALL MTX化疗剂量3g/m2共339例次，中、高危ALL MTX剂量5g/m2共650例次。
1.2 HD-MTX+CF化疗方法及MTX血浆浓度监测
MTX总量的1/6（不超过0.5g/次）作为突击量在30分钟内快速静脉滴入，余量于24小时内均匀滴入，开始滴注MTX36小时实行CF解救，剂量为15mg/m2，首剂加倍，每6小时一次。开始滴注MTX48小时测定血药浓度，每24小时一次，直至MTX血药浓度<0.1umol/L。48小时MTX血药浓度较高时注意查找原因并及时予以相应处理，且加强可能发生的不良反应预防。依据72小时MTX血药浓度调整CF解救剂量，MTX血药浓度在1～2umol/L时，CF剂量调整为30mg/m2；MTX血药浓度在2～3umol/L时，CF剂量调整为45mg/m2；MTX血药浓度在3～4umol/L时，CF剂量调整为60mg/m2；MTX血药浓度在4～5umol/L时，CF剂量调整为75mg/m2；MTX血药浓度>5umol/L时，CF剂量调整为MTX血药浓度（umol/L）×体重（kg）。
1.3 HD-MTX不良反应预防及观察
HD-MTX治疗前一天、当天及其后2～3天予5%碳酸氢钠5ml/kg静滴，保持尿PH≥7；HD-MTX治疗前一天予半量水化[2000ml/（m2·d）]，当天及其后2～3天予全量水化[4000ml/（m2·d）]；MTX化疗前半小时常规应用止吐药物（昂丹司琼）；化疗期间予阿拓莫兰护肝、西咪替丁或奥美拉唑保护胃黏膜；0.02%CF溶液与2%碳酸氢钠或洗必泰交替漱口；1:5000高锰酸钾溶液坐浴每天2次。MTX血药浓度未降至0.1umol/L时水化、碱化及护肝、保护粘膜治疗继续。化疗过程中及化疗后观察有无皮肤过敏、胃肠道反应、口腔及肛周粘膜损害、药物热、脏器功能（肝、肾、心脏及神经系统等）损害、骨髓抑制、继发感染等不良反应发生。
1.4 数据处理
采用SPSS13.0统计分析软件进行数据处理。MTX3g/m2、5g/m2两种治疗剂量不良反应的发生率、72小时MTX血药浓度（<0.1umol/L、0.1～1umol/L、>1umol/L）三组间每种不良反应的发生率比较采用χ2检验，不符合χ2检验条件的采用确切概率法，P<0.05差异有统计学意义。
2.结果
2.1 两种不同剂量MTX化疗常见不良反应，见表1。MTX剂量3g/m2及5g/m2两组不良反应均以骨髓抑制为最多见，其他常见不良反应还有胃肠道反应、粘膜损害、肝功受损、继发感染和皮肤过敏。两种剂量MTX化疗常见不良反应发生率比较无统计学差异。
HD-MTX化疗少见不良反应有心脏（心电图异常或心肌酶谱升高）、神经系统（头痛或肢体麻木症状）、肾脏（血肌酐及尿素氮升高）功能损害、非感染性体温一过性升高。
2.2 MTX化疗不良反应与72小时血药浓度的关系，见表2。72小时MTX血药浓度分为<0.1umol/L、0.1～1umol/L、>1umol/L三组。皮肤过敏、粘膜损害、胃肠道反应、骨髓抑制的发生率与72小时血药浓度有关，随血药浓度升高，不良反应的发生率增加，继发感染、肝功损害的发生率与72小时血药浓度无关。
3.讨论
MTX是S期抑制性药物，对处于对数增殖期的细胞作用最强，故易致口腔和消化道的粘膜炎症。肝脏和骨髓是MTX药物代谢和分解的主要场所，故治疗期间易出现肝功能损害，白细胞和血小板减少，继发感染也常见[2]。屈丽君[3]等对50例ALL患儿196例次HD-MTX化疗的临床研究发现不良反应表现为口腔粘膜损害、皮肤损害、消化道症状、肝功能损害和1～2度白细胞减少,无严重不良反应发生。黎巧茹[4]等对102例儿童ALL患者研究认为不良反应主要有骨髓抑制、口腔粘膜损伤及消化道反应。关于HD-MTX化疗不良反应与MTX剂量及血药浓度的关系研究结论不一。王弘[5]等对180例ALL患儿380例次HD-MTX化疗的临床研究发现HD-MTX的毒副作用包括皮肤粘膜损害、胃肠道反应、肝功能及肾功能受累、发热、骨髓抑制、感染、过敏反应、极少数心肌损害等，均为可逆性损害，其相关副作用及风险性随着MTX的剂量增大而增加。朱秀娟[6]等对79例ALL患儿HD-MTX治疗的研究发现毒副作用多为骨髓抑制、胃肠道反应、粘膜损害和肝脏毒性，毒副作用的发生与MTX血药浓度有关联，未发现使用3g/m2和5g/m2的MTX剂量与毒副作用的发生风险存在关联。刘瑛[7]等研究亦认为骨髓抑制、肝功能损害、胃肠道反应、感染发生率3g/m2及5g/m2MTX剂量组比较无显著性差异。Kanbayashi[8]等研究认为，MTX剂量增大与口腔粘膜损害有关。魏筱华[9]等研究认为MTX不良反应的发生率取决于MTX血药浓度的高低和持续时间的长短。Maiguma[10]等研究认为粘膜炎的发生与MTX血药浓度无显著相关性。本文ALL患儿989例次HD-MTX治疗的研究资料显示包括粘膜损害在内的6种常见不良反应均与MTX剂量无关，但粘膜损害、皮肤过敏、胃肠道反应、骨髓抑制的发生率与72小时血药浓度有关，随血药浓度升高，不良反应的发生率增加，继发感染、肝功损害的发生率与72小时血药浓度无关。魏盈盈[11]等研究认为72小时血药浓度0.22μmol/L以上组与以下组相比,胃肠道反应、肾功能损害、呼吸道反应发生率较高,差异有显著性。湛洁谊[12]等研究认为3g/m2及5g/m2两种MTX剂量组不良反应发生率无明显差异,且骨髓抑制、肝功能损害的MTX血药浓度无明显差异。MTX具有半抗原性，高浓度MTX可使血清白蛋白发生变性，成为具有免疫原性的载体蛋白，两者结合后致使人体产生针对MTX-蛋白复合物的抗体，导致超敏反应，曾有如大疱性表皮松解型药疹致死的个案报道[13]。本研究中过敏情况均表现为散在丘疹或红斑疹，无严重皮肤过敏反应发生，且72小时MTX血药浓度<0.1umol/L组无1例次出现皮肤过敏。MTX主要经肾脏排泄，在酸性条件下易沉积于肾小管内，而产生肾毒性，文献[14]报道HD-MTX发生急性肾功能衰竭达1.8%。本文989例次中有11例发生肾功能损害，且11例72小时MTX血药浓度>1umol/L，予加强水化碱化、CF解救剂量加倍，当MTX血药浓度<0.1umol/L时肾功能均恢复正常。亦有文献报道，随着MTX血药浓度增加，心肌和神经的毒性更加明显[7，15]。但本研究中7例心肌损害患儿，72小时MTX血药浓度均<0.1umol/L；5例神经系统损害患儿，2例72小时MTX血药浓度<0.1umol/L，3例在0.1～1umol/L之间。曾有文献报道，HD-MTX治疗儿童ALL，神经毒性与年龄>10岁呈显著相关[16]，本文5例出现神经系统损害患儿，1例8岁，4例>10岁，当次MTX化疗结束后症状均消失。早期Fisgin等[17]报道HD-MTX可引起PT和APTT延长，PC、PS和AT-Ⅲ降低；也有报道HD-MTX对儿童智力有不同程度的损害[18]。本研究中未发现此类不良反应。
HD-MTX化疗毒副反应较常见，且与MTX剂量无关，个体间及个体内不同次化疗均存在较大的差异。部分不良反应与MTX72小时血药浓度有关，足量的水化、碱化，MTX血药浓度监测基础上适时适量的CF解救，以及完善的皮肤、口腔护理，止吐、护肝药物的应用对有效预防或减少MTX不良反应的发生至关重要。
【参考文献】
[1]中华医学会儿科学分会血液学组.中华儿科杂志编辑委员会.儿童急性淋巴细胞白血病诊疗建议（第三次修订草案）[J].中华儿科杂志,2006,44(5):392-395.
[2]姜丽华,李静岩,乔丽津,等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病口腔黏膜损害继发感染10例临床分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2009，14(3):134-136.
[3]屈丽君,汪俭,吴蓓,等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病安全性临床观察[J].儿科药学杂志,2011,17(5):17-19.
[4]黎巧茹,赖文英,林春燕,等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的不良反应及其影响因素[J].临床医学研究与实践,2016,1(16):57-57.
[5]王弘,迟昨非,李爽,等.大剂量甲氨喋呤治疗180例儿童急性淋巴细胞白血病的疗效、副作用和血药浓度监测意义[J].中国实验血液学杂志,2011,19(4):949-952.
[6]朱秀娟,伍艳鹏,贺湘玲,等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病79例毒副作用临床观察[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2015,20(2):91-94.
[7]刘瑛,万伍卿,邓兵.大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病的不良反应[J].中华实用儿科临床杂志,2006,21(3):170-171.
[8] Kanbayashi Y,Nomura K,Okamoto K,et al.Statistical examination to determine whether only 48-h value for serum concentration during high-dose methotrexate therapy is a predictor for clinical adverse events using ordered logistic regression analysis[J].Ann Hematol,2010,89(10):965-969.
[9]魏筱华,郑雪莲,邹德琴,等.大剂量甲氨蝶呤治疗小儿急性淋巴细胞白血病的血药浓度与不良反应相关性探讨[J].中国现代应用药学,2011,(1):79-81.
[10] Maiguma T,Hayashi Y,Ueshima S,et al.Relationship between oral mu and high-dose methotrexate therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2008,46(11):584.
[11]魏盈盈,焦溦溦,程思,等.大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病的血药浓度与不良反应的相关性[J].中国医院药学杂志,2014,(22).
[12]湛洁谊,叶铁真,吴梓梁,等.大剂量甲氨蝶呤治疗急性淋巴细胞白血病[J].中华实用儿科临床杂志,2005,20(7):652-654.
[13]张俊忠.大剂量甲氨蝶呤引起大疱性表皮松解型药疹致死亡[J].药物不良反应杂志,2005,7(5):354.
[14] Widemann BC,Adamson PC.Understanding and managing methotrexate neph-rotoxicity[J].Oncologist,2006,11(6):694-703.
[15]张旭，徐志立，张莹，等.HD-MTX治疗儿童ALL时血药浓度与不良反应的关系[J].医学信息,2010,23(6):1878-1879.
[16] Dufourg MN,Landman-Parker J,Auclerc MF,et al.Age and high-dose meth-otrexate are associated to clinical acute encephalopathy in FRALLE 93 trial for acute lymphoblastic leukemia in children.Leukemia,2007,21(2):238-247.
[17] Fisgin T,Yarali N,Kara A,et al.Hemostatic side effects of high-dose methotrexate in childhood acute lymphoblastic leukemia[J].Pediatr Hematol Oncol,2004,21(1):77-83.
[18]王清文,李建英,邹小兵,等.大剂量MTX治疗对ALL儿童智力与行为影响的研究[J].中山医科大学学报,2002,23(3):208-210.
论文作者:魏会平1,廖宁2（通讯作者）,郭雯3
论文发表刊物:《医药前沿》2017年9月第25期
论文发表时间:2017/9/7
标签：浓度论文; 不良反应论文; 剂量论文; 发生率论文; 小时论文; 白血病论文; 粘膜论文; 《医药前沿》2017年9月第25期论文;