王惠英 张志辉 范例 田婧媛
（国防大学联合作战学院门诊部；河北石家庄050000）
【摘要】糖尿病肾病的发病机制复杂，涉及多种因素和诸多信号转导通路，主要与糖代谢障碍、炎性因子、血流动力学紊乱、氧化应激、遗传等因素有关。对综述糖尿病肾病发病机制及治疗进展进行综述，为探讨有效的干预和治疗措施提供参考。
【关键词】糖尿病肾病；发病机制；治疗药物
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2019）01-0291-01
近年来，我国糖尿病患病率呈快速上升趋势，由1980年的不足1%上升到2013的10.9%，而作为糖尿病最主要微血管合并症的糖尿病肾病其患病率也随之上升。在西方发达国家，糖尿病发展为糖尿病肾病的比例为25%～40%，而在我国这个数字为33.6%[1]。糖尿病肾病的发病涉及多种因素和机制。其中糖代谢障碍、炎性因子、氧化应激、遗传等因素在其发生发展中具有举足轻重的作用，而前者又被认为是该病的主要元凶。糖尿病肾病的预后多不佳，多发展为终末期肾病。本文对糖尿病肾病发病机制及治疗进展进行综述。
1糖尿病肾病发病机制
1.1代谢紊乱
1.1.1多元醇通路激活
在持续高血糖刺激下，醛糖还原酶(AR) 过度表达，随之激活多元醇代谢通路，大量葡萄糖转化为山梨醇，后者蓄积于肾小球、肾小管等部位，导致相关部位细胞渗透性损伤，发生结构及功能变化。AR的过度表达还通过丝裂原活化蛋白激酶、蛋白激酶 C（PKC）等通路导致氧化应激反应性级联反应，引起肾小球硬化及细胞外基质（ECM）的积聚，促进糖尿病肾病的形成 [2]。
1.1.2 PKC通路激活
血糖升高使葡萄糖代谢产物3-磷酸甘油醛合成增加，导致作为PKC内源性激活剂的二酰甘油生成增多，使PKC被激活。后者可增加血管内皮细胞的通透性，导致肾小球肥厚、ECM的产生，促进糖尿病肾病的形成和发展。PKC通路还刺激C_fos等转录因子增加ECM的合成及TGF等生长因子的反应性[3]，促进糖尿病肾病的发展。
1.1.3蛋白质糖基化终产物增加
持续的高血糖环境促进葡萄糖与游离氨基酸的非酶糖基化反应，形成糖基化终产物（AGE）。后者可通过对ECM蛋白质组织结构的损害导致肾脏的通透性升高、屏障功能破坏等毒性作用。有学者[4]认为患者AGE水平与并发症的严重程度呈正相关，进一步促进肾脏功能降低。
1.2 血流动力学紊乱
糖尿病患者肾脏血流量降低、高灌注、高滤过、阻力增大等血流动力学改变在糖尿病肾病的发生发展中具有举足轻重的作用。在糖尿病肾病早期，患者体内的氧化物通过抑制一氧化氮合酶导致肾小球内皮细胞的一氧化氮生成减少，引起肾血管内皮功能紊乱，导致蛋白尿、肾小球高滤过等症状。糖化血红蛋白( HbA1c)的增高，使肾脏微血管含氧量降低，内皮细胞功能受抑制，微血管受损，引起肾小球血流量及血管阻力增加。高血糖还可上调肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致肾小球滤过率、血浆渗透压、系膜基质增多及肾小球基底膜增厚，进一步损伤肾小球和肾小管间质。另外，血流动力学改变产生的机械力也会对血管上皮、内皮细胞产生损伤，导致肾小球高滤过及促纤维生长因子的生成，进一步促进肾小球硬化。
1.3炎性因子
研究表明，炎性因子在糖尿病肾病的发生和发展中担任着重要角色。彭昱等[5]研究发现C-反应蛋白( CRP)与血糖、HbA1c、肾功能、血脂水平呈相关性，CRP通过炎性调节、内皮细胞损伤等机制参与糖尿病肾病的发生发展。此外，瘤坏死因子-α、白细胞介素、转化生长因子-β、细胞间黏附分子、脂肪因子、趋化因子等炎症因子也与糖尿病肾病有关。上述炎性因子通过激活炎症信号通路，导致细胞外基质增多、肾小管纤维化等，导致肾脏功能障碍。
1.4氧化应激
氧化应激在糖尿病肾病中的作用机制可能与活性氧(ROS)有关。糖尿病状态下，由于葡萄糖自身氧化增加及机体抗氧化能力的降低导致ROS生成和积聚过多。ROS的高表达会对机体的蛋白质、核酸、脂质等产生损害，进而激活P38、JNK/ SARK、NF_κB等多种信号通路，诱导多种损伤介质，促进肾脏损害[6]。ROS过多还可促进肾小球细胞外基质合成增多，引起肾小球纤维化，同时又可导致间质细胞外基质降解，减低上皮细胞黏附性和增加间质细胞浸润，引起肾小管间质纤维化。
1.5遗传
目前认为，遗传因素在糖尿病肾病发生中重要作用，表现在遗传易感性、种族差异、家族聚集性等方面。据统计，并不是所有长期高血糖的患者均发展为糖尿病肾病。2型糖尿病患者中，黑种人发生糖尿病肾病的几率较其他人种高4倍，非裔美国人较欧裔美国人高出近40%[7]。有糖尿病肾病家族史者发生该病的几率是正常人的4倍。另外，基因多态性与糖尿病肾病的发生也居有相关性。
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2糖尿病肾病治疗进展
2.1抑制多元醇通路
研究认为[8]，依帕司他（AR抑制剂）对多元醇通路有抑制作用，可降低糖尿病肾病患者的β2微球蛋白、24h 尿蛋白总量、尿蛋白排泄率等指标，从而改善肾小管损伤，延缓糖尿病肾病进展，保护肾脏。
2.2抑制PKC通路
研究发现， PKC-β抑制剂对肾病、内皮功能障碍、非增殖性视网膜病变均有较好的治疗作用。其中鲁伯斯塔是一种较好的PKC-β抑制剂，可降低肾小球滤过率、蛋白尿等指标，从而延缓糖尿病肾脏疾病的发生。
2.3抑制糖基化终产物
作为AGE抑制剂，氨基胍抗氧化能力强，对一氧化氮合酶有抑制作用，不仅抑制AGE 的形成，还可改善AGE介导的组织损害，拮抗细胞凋亡，降低血液黏度及尿清蛋白，增加肾脏血流量，减少肾小球肥大；并通过降低趋化因子、抗炎、抗糖基化作用达到保护肾脏、延缓肾小球动脉硬化等的目的。
2.4降脂
阿托伐他汀是临床常用降血脂药物，通过抑制内源性胆固醇的合成使肾脏细胞内脂质沉积减少，从而改善肾功能。该药物能降低糖尿病患者肾小球滤过率及血肌酐，从而保护肾功能。此外，阿托伐他汀还具有抗炎、抗氧化、保护血管内皮等作用。
2.5 减少氧化应激
动物模型实验发现，减少氧化应激的药物如4_苯基丁酸，可降低PKC 磷酸化程度，减少脏的炎症反应、纤维化、降低单核细胞趋化蛋 白及尿蛋白排泄率，从而保护肾功能。
2.6降低炎症反应
近年来，治疗慢性炎症已经成为糖尿病肾病的治疗重点。临床试 验证明，NOX－E36是一种直接作用于糖尿病肾病炎症的趋化因子 CCL2抑制剂，可有效降低尿蛋白、糖化血红蛋白等指标，且上述作用即使在停药3个月后仍持续起效。其抗炎机制与该药物可降低单核细胞数量及表面CCL2 受体密 度，从而对单核巨噬细胞在肾脏聚集产生抑制用，进而减少炎症反应有关。
3讨论
糖尿病肾病的发病机制复杂，目前认为主要与代谢、血流动力学紊乱等有关，其中又涉及诸多信号转导通路。各种通路各自独立而又相关作用相互影响，共同促进该病的发生与发展，因此其确切机制目前尚不清楚。既往对糖尿病肾病的治疗主要以有效控制血糖、血压和血脂等为主，虽然可在一定程度上延缓或控制疾病的发展，但长期预 后仍不理想。近年来，随着人们对该病发病机制认识的加深，许多新的治疗靶标或药物不断被发现，而且在未来很长时期内仍然是人们研究的重点。随着中药在临床的广泛应用，其在糖尿病肾病中的治疗作用也被逐渐挖掘，有希望在未来能开发出更有效、更安全、机制明确的中药产品。
参考文献
[1]娄群,陈兆杰,姜琦,等.老年糖尿病肾病发病机制、诊断及治疗的研究进展[J].中国老年学杂志,2018,38(1): 244-247.
[2]Manna P,Sinha M,Sil PC,et . Prophylactic role of arjunolic acid in response to streptozotocin mediated diabetic renal injury: activation of polyol pathway and oxidative stress responsive signaling cascades[J].Chem Biol Intera ct,2009, 181(3): 297-308.
[3]余晓波.糖尿病肾病的发病机制及治疗进展[J]. 中国临床新医学, 2017,10(10):22-24.
[4]王鲁奎.糖尿病肾病发病机制探讨及最新治疗进展[J].基层医学论坛, 2018,22(7):989-990.
[5]彭昱,唐灵.糖尿病肾病患者血清 chemerin 和 C反应蛋白水平的变化及其临床意义[J].中国全科医学, 2013,16(6):612-614．
[6]Zhang L,Pang S,Deng B,et al. High glucose induces renal mesangial cell proliferation and fibronectin expression through JNK/NF-κB/ NADPH oxidase/ROS pathway,which is inhibited by resveratrol[J]. Int J Biochem Cell Biol,2012, 44(4):629-638.
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论文作者:王惠英 张志辉 范例 田婧媛
论文发表刊物:《医师在线》2019年1月1期
论文发表时间:2019/4/1
标签：肾小球论文; 糖尿病肾病论文; 肾脏论文; 机制论文; 因子论文; 细胞论文; 内皮论文; 《医师在线》2019年1月1期论文;