孟宪钢[1]2004年在《抗高血压药物对代谢综合征患者高血压及胰岛素抵抗的干预研究》文中研究指明目的 代谢综合征是目前临床常见的一种存在多种代谢异常的临床综合征。加强对代谢综合征的研究,已成为一个重要的医学课题。本研究通过观察新型降压药物——卡维地洛、伊贝沙坦在治疗代谢综合征患者高血压的同时,重点探讨对胰岛素抵抗的干预研究。方法 选择53例符合代谢综合征诊断标准的轻度高血压病人,将病例随机分为卡维地洛治疗组、伊贝沙坦治疗组和对照组(吲达帕胺治疗组),分别给予卡维地洛、伊贝沙坦和吲达帕胺治疗,疗程为8周。治疗前后分别测定每名患者的OGTT、胰岛素释放试验及C肽水平,进行前后对比,数据以均数±标准差表示,采用t检验。在此基础上计算胰岛素敏感性指数(ISI):①-ln1/(FINS×FBG);②计算OGTT加胰岛素释放试验的G曲线下面积(AUCG)与I曲线下面积(AUCI)之比AUCI/AUCG AUC=空腹值/2+第1h值+第2h值+第3h值/2。比较两种药物在治疗高血压过程中胰岛素敏感性的变化。结果 吲达帕胺、卡维地洛和伊贝沙坦在有效降低患者血压的同时,服药前后胰岛素敏感性比较:①吲达帕胺组及卡维地洛组服药前后OGTT、胰岛素释放测定及C肽测定未见统计学差异(p>0.05),胰岛素敏感性指数服药前后比较无统计学差异(p>0.05);②伊贝沙坦组服药前后OGTT及C肽测定未见统计学差异(p>0.05),而胰岛素测定服药前后有统计学差异(p<0.05),胰岛素敏感性指数服药前后比较有统计学差异,AUC I/AUCG 14.72/10.34(p<0.05); ③比较卡维地洛组与对照组服药前后OGTT、胰岛素释放和C肽测定,两组间数据无统计学差别;④比较伊贝沙坦组与对照组服药前后OGTT、胰岛素释放和C肽测定,OGTT和C肽测定结果两组间数据无统计学差别,胰岛素释放结果两组数据间有统计学差别(p<0.05)。结论 可以认为新型降压药物卡维地洛,对代谢综合征患者的胰岛素敏感性无明显近期影响,可安全地作为代谢综合征降压治疗的药物使用。另一新型降压药物伊贝沙坦在控制患者血压的同时,可改善代谢综合征患者所存在的胰岛素抵抗现象,可作为治疗代谢综合征患者高血压的理想药物。
佚名[2]2017年在《高血压合理用药指南(第2版)》文中进行了进一步梳理前言高血压作为一种慢性非传染性疾病,也是我国患病率较高、致残率较高及疾病负担较重的慢性疾病。2016年国家卫生计生委发布的数据显示:我国18岁及以上成人高血压患病率为25.2%。尽管近些年我国人群的高血压知晓率、治疗率、控制率已有改善,但仍处于较低水平。全球疾病负担研究显示:
田亚强[3]2011年在《游离脂肪酸对大鼠血压和心功能的影响及机制研究》文中研究指明第一部分代谢综合征大鼠模型的建立及心功能损害的机制研究背景：代谢综合征(Metabolic Syndrom,MS)是包括腹型肥胖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高血压、糖脂代谢紊乱等心血管疾病危险因素的一组症候群。应如何评估MS的心血管代谢危险、揭示其发病的关键环节及合理的干预以减少MS所致的心脑血管事件是目前MS研究的热点,也是本课题研究的出发点。由于MS是包括多个危险因素的症候群,寻找一个能够全面准确的模拟人类MS病理生理过程及临床特征的动物模型对于研究MS的重要性是不言而喻的。高脂饮食诱导的MS模型动物在体质量,脂肪组成,随年龄变化和糖代谢途径等方面非常类似于人类,因此高脂饮食诱导的大鼠MS模型是反映MS代谢机制的较为理想的动物模型。心血管事件是MS最重要的终点事件,MS的各个组分对心功能均有影响。研究认为,血游离脂肪酸(FFA)水平升高与MS的心功能损害密切相关。血FFA水平增加可以引起外周组织胰岛素抵抗,在胰岛素抵抗状态下,多重危险因素如高血压、高胰岛素血症等均可导致心功能的损害。当循环血游离脂肪酸升高,超过脂肪组织储存能力和各组织对FFA的氧化能力,过多的FFA以甘油叁酯(TG)的形式异位沉积在心脏而造成对心脏的损伤,称为“脂毒性心脏病”。心肌局部组织肾素.血管紧张素系统(RAAS)活化与心肌TG沉积的关系是目前研究的一个方向。心肌局部的RAAS在心肌重塑,心功能改变的过程中起了重要作用。但长期高脂饲养如何引起RAAS系统激活的机制的报道目前尚少,是否与心肌TG异位沉积增加有关呢?这也是本文研究的一个重要内容。我们认为脂代谢紊乱和肥胖是MS的始动因素,为此本课题组采用动物实验的方法,应用以猪油为主要成分制备高脂饲料,选用饲养24周作为干预时间,以期构建具有人类MS特点的动物模型,深入研究MS各组分的特点,关注肥胖、血压、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂、FFA等多因素之间的复合作用,应用高频多普勒超声心动图和多导生理记录仪来评价各组SD大鼠的心功能,并研究心肌TG异位沉积对心功能的损害的机制及与心肌局部RAAS激活的关系。目的：1.建立高脂饲养SD大鼠MS的动物模型。2.观察此模型MS各组分的特点。3.应用心脏形态学和超声心动图评价MS大鼠心脏结构和功能的变化。4.研究MS大鼠心功能损害的机制。方法：8周龄雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠92只,根据随机数字分为两组：正常对照组(NC组)n=32只,代谢综合征组(MS组)n=60只。NC组以大鼠普通饲料饲养,MS组以高脂饲料饲养,24周后,截尾法取血测定胰岛素、甘油叁酯、游离脂肪酸、醛固酮和血管紧张素Ⅱ,取MS组12只,NC组8只大鼠,行动静脉插管术并应用正常血糖高胰岛素钳夹术评价胰岛素敏感性,应用多导生理记录仪评价大鼠心功能后处死动物,取大鼠心肌组织进行实验,并测定心肌TG含量和内脏脂肪重量。实验过程中观察以下指标：①各组大鼠每周测量体重、血糖及应用单通道自动无创血压测试系统测量尾动脉血压一次。②实验末,两组各取12只大鼠行IPGTT实验。③实验末两组各取12只大鼠行超声心动图检查。④应用苦味酸天狼猩红染色和偏振光检查观察心肌组织。⑤免疫组织化学检测血管紧张素原Ⅱ、血管紧张素Ⅱ1型受体和血管紧张素Ⅱ2型受体在大鼠心肌组织中的表达。⑥实时荧光定量PCR检测心脏组织中肾素、血管紧张素原Ⅱ、血管紧张素转换酶和血管紧张素Ⅱ1型受体、血管紧张素Ⅱ2型受体mRNA表达。结果：1.大鼠体重、血压和内脏脂肪含量饲养至第24周时,与NC组相比,MS组不但体重增加了31.5%(P<0.01)且出现了典型的腹型肥胖,内脏脂肪重量占体重的百分比明显增高(10.6%±2.7%vs 5.1%±1.1%,P<0.01)。MS组大鼠收缩压也有明显升高(155.4±6.6 mmHg vs.132.1±5.3mmHg, P<0.01)。2大鼠空腹血糖、胰岛素、FFA、IPGTT、正常血糖高胰岛素钳夹试验结果24周后,MS组大鼠空腹血糖水平明显升高,但未达到糖尿病的诊断标准,MS组空腹血糖、胰岛素、FFA、TG分别比NC组升高了19.3%(P<0.05)、300%(P<0.01)、105%(P<0.01)和43.75%(P<0.01)。MS组大鼠早时相胰岛素分泌功能受损,胰岛素分泌高峰延迟。腹腔注射糖耐量受损,腹腔糖耐量试验在120min时血糖有显着性差异(P<0.05)MS组大鼠较NC组GIR显着降低(P<0.01)。提示：应用高脂饮食成功诱导了MS大鼠模型。3心功能3.1左心室重量指数与NC组比较,MS组大鼠左心室重量指数明显增大(P<0.01)。3.2多普勒超声心动评价二组大鼠心脏功能的变化(1)MS组与NC组相比,大鼠左室心腔扩大,室壁增厚,左室舒张末期径(LVDd)和收缩末期内径(LVDs)明显增加。(2)与NC比较,MS组左心室后壁收缩末期厚度(Ts)、左心室后壁舒张末期厚度(Td)明显均增加(P)<0.01)；射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)、心指数(CI)显着降低,分别降低了10.6%、49.5%和19.8%(P<0.01),而二组室壁收缩增厚率(ΔT%)、心率(HR)没有统计学差异(P>0.05)。3.3 MS组的左室最大收缩速率(+dp/dtmax)和左室最大舒张速率(-dp/dtmax)较NC组分别降低了约30%(P<0.01)。提示：MS大鼠存在心功能损害。4心肌TG含量与NC组相比,MS组大鼠心肌TG含量明显增加(P<0.01)。提示：MS大鼠存在心肌TG异位沉积。5组织病理改变心脏狼红染色显示,NC组心肌形态正常,肌纤维排列规整；壁内小动脉管腔和管壁的比例正常,在偏振光显微镜下观察可见胶原纤维少量增生,以Ⅲ型胶原纤维为主。MS组心肌细胞肥大,排列紊乱,壁内小动脉管壁增厚,管腔狭窄,在偏振光显微镜下观察可见有大量的胶原纤维围绕心肌细胞,以Ⅰ型胶原纤维为主,胶原纤维网断裂、排列紊乱。在形态学水平上提示MS大鼠存在心功能损害。6 RAAS系统研究6.1血清学水平比较MS组大鼠血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平较NC组分别增加了124%和40.64%(P<0.01)。6.2免疫组织化学检测和NC组相比,MS组Angll和AT1的表达明显增强,胞浆中棕黄色目标染色明显增强,IOD值明显升高(均P<0.01)。MS组AT2的表达明显减弱,胞浆中棕黄色目标染色明显减弱,IOD明显降低(P<0.01)。6.3 Real-time PCR检测mRNA表达和NC组比较,MS组心肌组织Angll和ACEmRNA表达分别增加133.6%(P<0.01)和102.8%(P<0.01), Renin mRNA表达增高27.4%(P<0.05), AT1 mRNA表达增高7.4%(P>0.05), AT2mRNA表达降低71.4%(P<0.01)。相关性分析显示心肌TG含量与AngⅡmRNA呈正相关(r=0.467,P<0.05),而与AT2 mRNA呈负相关(r=-0.376,P<0.05)。提示心肌TG异位沉积引起心肌局部RAAS的激活有关。结论：1本课题全部选用雄性SD大鼠,应用以猪油为主要成分制备高脂饲料,选用饲养24周作为干预时间,成功的构建了与人类MS具有高度相似性的MS大鼠模型,并深入的研究了MS各组分的特点。2应用心脏形态学和超声心动图结果显示MS大鼠出现心脏收缩和舒张功能受损。3在血清学、分子生物学和免疫组织化学的水平上证实MS大鼠心功能受损的机制与心肌TG异位沉积引起心肌局部RAAS的激活有关。第二部分吡格列酮对代谢综合征大鼠血压和心功能的影响背景：高血压发生的病因复杂,传统上高血压被分为原发性和继发性高血压,前者约占90%以上,一些代谢危险因素如肥胖、糖脂代谢异常、高尿酸血症、高同型半胱氨酸血症等均为原发性高血压的主要危险因素,并且愈来愈多的研究显示血压只是高血压相关疾病链中的一个重要或关键环节。Pool最早于1993年提出代谢性高血压的概念,此种高血压常与代谢危险因素共存,且与代谢异常有明确因果关系,并排除了继发性高血压,通过改善代谢危险因素有助于血压控制。代谢性高血压患者的降压治疗除应用标准降血压药物之外,还应注意改善胰岛素敏感性,纠正糖、脂代谢紊乱等治疗。理想的药物选择应在降低血压的同时,对代谢紊乱、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化亦起有益的作用。国内外大量的临床和动物实验研究证实噻唑烷二酮类药物具有降低血压的作用,但噻唑烷二酮类药物能否作为降压药物在临床得到正式和广泛的应用仍有许多理论和实践问题需要得以解决,其中之一就是此类药物是否具有心血管保护作用。我们在课题的第一部分应用高脂饲料喂养SD大鼠24周,成功的建立了与人类MS具有高度相似性的MS大鼠模型,通过心脏形态学和超声心动图结果显示MS大鼠出现心脏收缩和舒张功能受损,并证实大鼠心功能损害的机制与心肌TG异位沉积相关。我们实验中选择的是应用吡格列酮原粉以10mg.kg-1·d-1的剂量对MS大鼠进行干预,目的是观察噻唑烷二酮类药物是否能降低代谢性高血压及对代谢综合征大鼠的心功能是否有保护作用。目的：1.观察吡格列酮能否降低高脂诱导MS大鼠的代谢性高血压及其可能的机制。2.用心脏形态学和超声心动图检测吡格列酮干预后MS大鼠心脏结构和功能的变化,评价吡格列酮对MS大鼠的心功能是否有保护作用。方法：第一部分的实验动物经干预24周后,进入本部分的大鼠有：NC组19只,分为NC组(正常对照组,11只),NP组(普通饲料加吡格列酮10mg.kg-1·d-1灌胃组,8只)；MS组大鼠分为MC组(高脂饲料加生理盐水灌胃组,6只),MP组(高脂饲料加吡格列酮10mg.kg-1·d-1灌胃组,8只),实验过程中,每周测量大鼠血糖、体重和血压,干预六周后,观察以下指标：(1)截尾法取血测定胰岛素、甘油叁酯、游离脂肪酸。(2)测定24小时尿钠。(3)实验末所有实验大鼠行超声心动图检查。(4)取NC组4只,NP组6只,MP组6只,MC组6只大鼠行动静脉插管术并应用正常血糖高胰岛素钳夹术评价胰岛素敏感性。(5)取NC组4只,NP组6只,MP组6只,MC组6只大鼠行多导生理记录仪检查后,取大鼠心肌组织进行实验,并测定心肌TG含量和内脏脂肪重量,并应用苦味酸天狼猩红染色和偏振光检查观察心肌组织。结果：1体重和内脏脂肪吡格列酮干预前、后NC组和NP组体重和内脏脂肪重量均无明显差异(P>0.05)。吡格列酮干预后开始的前两周,MP组较MC组体重有小幅上升,但差别无统计学意义(P>0.05)。实验结束时,两组体重差别无统计学意义(P>0.05),但与MC组相比,MP组内脏脂肪重量明显降低(52.96±2.12g, n=6 vs 71.74±1.93g,n=6,P<0.05)。提示：吡格列酮无明显的增重作用,并且能减少内脏脂肪重量。2血压吡格列酮干预前、后NC组和NP组血压无明显差异(P>0.05)。吡格列酮干预前MC组和MP组血压无明显差异(153.5±1.7mmHg vs.155.0±1.2mmHg,P>0.05)。吡格列酮干预2周后MP组收缩压开始明显下降,至干预四周时降压幅度达12.8±1.9mmHg(P<0.01)。至干预六周时,MP组大鼠收缩压较MC组显着降低(152.4±2.7 mmHg vs.141.2±3.1 mmHg, P<0.01),但各组分别较干预第四周时的血压无明显变化。提示：吡格列酮能够明显降低代谢性高血压。3正常血糖高胰岛素钳夹试验吡格列酮干预前、后NC组和NP组GIR无明显差异(P>0.05)。吡格列酮干预前MC组和MP组GIR无明显差异(P>0.05)；吡格列酮干预后MP组大鼠GIR明显改善(11.36±1.0 mg/kg/min vs 6.71±0.6 mg/kg/min P<0.05)。提示：吡格列酮能够明显改善MS大鼠外周组织的胰岛素抵抗。4 24小时尿钠水平吡格列酮干预前、后NC组和NP组24小时尿钠无明显差异(P>0.05)。吡格列酮干预前MC组和MP组24小时尿钠无明显差异(P>0.05),与MC组相比,MP组大鼠在吡格列酮干预6周后24h尿钠显着上升(0.33±0.03mmol/24h vs.0.93±0.13mmol/24h, P<0.05)。提示：毗格列酮可以减轻MS大鼠钠水潴留。5空腹FFA、空腹血糖、空腹胰岛素吡格列酮干预前、后NC组和NP组血TG、血浆Ins及FFA均无明显差异(P>0.05)。吡格列酮干预前MC组和MP组血TG、血浆Ins及FFA均无明显差异。吡格列酮干预后,MP组血TG、血浆Ins及FFA水平分别降低了20.6%、42.7%和20.2%,两组差别有统计学意义(P<0.01)。提示：吡格列酮可以改善MS大鼠高游离脂肪酸血症,降低血胰岛素水平。6心功能6.1左心室重量指数吡格列酮干预后,NP组与NC组的左心室重量指数无明显差异(P>0.05)。吡格列酮干预后MP组较MC组左心室重量指数增大,两者差别无统计学意义(MP:81.1%±4.2% vsMC:77.6%±4.2%)。6.2多普勒超声心动图结果NP与NC组比较,心功能指标无明显差异。MP组干预后EF、FS、CI显着增高,分别升高了7.1%、67.2%和7.9%(P<0.01),各组的HR、ΔT%没有统计学差异(P>0.05)。6.3左室最大收缩速率(+dp/dtmax)和左室最大舒张速率(-dp/dtmax)NP组与NC比较,左室最大收缩速率(+dp/dtmax)和左室最大舒张速率(-dp/dtmax)无明显差异(P>0.05).。与MC组比较,MP组的(+dp/dtmax) (MP: 4589.0±623.1, n=6vsMC:3589.4±615.6, n=6)及(-dp/dtmax) (MP:4786.2±632.1, n=6vs MC:3768.9±621.8,n=6)均有明显改善(P<0.01)。提示：吡格列酮能够明显改善MS大鼠的心功能。7心肌TG含量吡格列酮干预后,NC组和NP组心肌TG含量差别无统计学意义。MP组心肌TG含量较MC组降低了37.1%(P<0.01)。提示：吡格列酮能够改善MS大鼠的心肌TG异位沉积。8组织病理改变8.1主动脉H&E染色及偏振光镜下观察MC组胶原纤维明显增生,以Ⅰ型胶原纤维为主。MP组动脉内膜完整,动脉壁增厚减轻,未见明显胶原纤维沉着。8.2心脏狼红染色及偏振光镜下观察MC组心肌细胞肥大,排列紊乱,在偏振光显微镜下观察可见有大量的胶原纤维围绕心肌细胞,以Ⅰ型胶原纤维为主。MP组胶原纤维增生情况较MC组明显改善。提示：吡格列酮能改善MS大鼠的心肌纤维化。结论：1吡格列酮降压作用较为显着,虽然起效略缓,但中长期疗效较稳定。并推测吡格列酮的缓慢降压的模式是通过间接方式而发挥了降压作用,此种间接方式是改善了胰岛素抵抗和/或降低了代偿性高胰岛素血症。2研究提示吡格列酮不会持续增重,且有改善钠水潴留的作用,推测与血清胰岛素水平的下降有关。3心脏形态学和超声心动图结果显示吡格列酮干预后MS大鼠心肌纤维化减轻,心脏收缩和舒张功能均较前改善。4 MS大鼠心功能损害改善的机制与吡格列酮能够降低血中FFA水平,减轻心肌TG异位沉积有关。第叁部分高胰岛素血症对MS大鼠血压的影响及其机制研究背景：在长期的临床实践中,我们注意到在糖尿病前期患者血压水平高者在患糖尿病之后血压反而下降。流行病学资料已证实虽然糖耐量减低者和2型糖尿病胰岛素抵抗程度相似,但前者的血胰岛素水平却远远高于后者,当糖尿病前期发展到糖尿病阶段时,其胰岛素抵抗的程度并未减弱或反而增加,而胰岛素水平却会有大幅度下降,也许是这种胰岛素水平的下降导致血压有所降低。由此,有科学家推测糖尿病前期的高胰岛素血症在血压升高方面发挥了重要作用。但高胰岛素血症对血压是否有影响目前仍存有争议,研究代偿性高胰岛素血症本身是否能够升高血压及可能的机制,也是本部分研究的主要目的。本研究在第一部分中给予正常SD大鼠高脂饮食造成代谢综合征模型(胰岛素抵抗和高胰岛素血症共存),发现大鼠血压明显升高。在第二部分证实吡格列酮能降低代谢综合征大鼠的血压,虽然起效略缓,但中长期疗效较稳定。并推测吡格列酮的缓慢降压的模式是通过间接方式而发挥了降压作用,而此种间接方式是究竟是因为改善了胰岛素抵抗和/或降低了代偿性高胰岛素血症,将是本部分研究的主要内容。所以在本部分中,我们拟构建叁种模型：①IR+高胰岛素血症；②应用STZ消除高胰岛素血症,IR无改善；③造成外源性高胰岛素血症,IR无改善。目的是观察高胰岛素血症本身是否对血压会有影响。胰岛素抵抗和/或高胰岛素血症与高血压的关联机制十分复杂,在本课题的第二部分已经探讨过主要与交感神经系统兴奋性增加、肾脏水钠潴留增加及刺激血管平滑肌细胞的增殖等因素有关。我们在本部分研究中通过高胰岛素血症对钠水潴留、交感神经系统、RAAS系统和ET-1的影响等几个方面以探讨高胰岛素血症导致血压升高的机制。目的：1.构建动物模型：①IR+高胰岛素血症；②内源性高胰岛素血症被消除+IR；③外源性高胰岛素血症+IR。2.观察高胰岛素血症本身是否对血压会有影响。3.通过高胰岛素血症对钠水潴留、交感神经系统、RAAS系统和ET-1的影响以探讨高胰岛素血症导致血压升高的机制。方法：24周后,进入本部分研究的大鼠有MS组29只,NC组7只。MS组大鼠随后分为：1.MS组(代谢综合征组,6只)：继续应用同论文—成分的高脂饲料喂养。2.DM组(23只)：先给予链脲佐菌素按15mg-1.kg-1的剂量腹腔注射造成糖尿病,消除高胰岛素血症,继续高脂饲养叁周。在成模过程中,有5只大鼠死亡,取其中的6只大鼠行正常血糖高胰岛素钳夹试验。之后DM组大鼠再分为：①HI组(10只)：给予甘精胰岛素(来得时)2-4U 1次/日皮下注射3周,将血糖水平控制在5-8mmol/L左右,造成外源性高胰岛素血症,再取其中6只大鼠行正常血糖高胰岛素钳夹试验。②DS组(8只)：给予等量生理盐水皮下注射3周,再取其中6只大鼠行正常血糖高胰岛素钳夹试验。观察以下指标：①每周监测大鼠血压和心率；②测定各组大鼠空腹血清胰岛素水平；③测定各组大鼠24小时尿钠水平；④测定血清内皮素、去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平；⑤各组大鼠主动脉H&E染色及偏振光的病理改变；⑥免疫组织化学检测动脉中AT1R、ET-1表达；⑦实时荧光定量PCR方法比较各组大鼠主动脉中AT1R、ET-1、ETAR mRNA表达水平。结果：1血压及心率应用STZ腹腔注射造成糖尿病3周后,DM组大鼠收缩压下降了20.9±3.3mmHg(P<0.01);而DM组大鼠的心率与STZ干预前相比并无显着性差异(P>0.05)；应用甘精胰岛素干预3周后,与DS组相比,HI组大鼠收缩压明显上升,幅度为17.5±3.2 mmHg (P<0.01)。HI组大鼠心率比DS组也明显升高(P<0.05)。提示：消除内源性高胰岛素血症可以降低MS大鼠的高血压,而外源性高胰岛素血症可以引起血压的升高。2正常血糖高胰岛素钳夹试验应用STZ腹腔注射造成糖尿病3周后,与MS组相比,DM组稳定状态下平均GIR无显着性变化(P>0.05)。应用甘精胰岛素3周后,与DS组相比,HI组大鼠稳定状态下平均GIR无显着性变化(P>0.05)。提示：在血压的波动过程中,胰岛素抵抗无变化。3空腹胰岛素水平应用STZ组造成糖尿病3周后,DM组大鼠空腹胰岛素水平较干预前相比明显下降(32.45±6.59μIU/mL vs.119.63±14.86μIU/mL,P<0.01)。应用甘精胰岛素治疗3周后,HI组大鼠空腹胰岛素水平较DS组明显上升(120.20±20.57μIU/mL vs.38.86±7.82μIU/mL, P<0.01)。提示：胰岛素水平和血压的变化具有同步性。4 24小时尿钠应用STZ造成糖尿病3周后,DM组大鼠24h尿钠明显上升(0.59±0.09 mmol/24h vs.0.26±0.03mmol/24h, P<0.05)。应用甘精胰岛素3周后,HI组大鼠24h尿钠明显下降(0.33±0.05 vs.0.62±0.07mmol/24h, P<0.05)。提示：尿钠和血压、胰岛素水平的波动一致。5内皮素、去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮5.1 ET-1饲养至24周时,MS组大鼠ET-1水平显着高于NC组(2.29±0.13 pmol/1 vsl.57±0.07pmol/l, P<0.05)。应用STZ组造成糖尿病3周后,DM组大鼠ET-1水平较干预前相比明显下降(1.56±0.08pmol/l vs.2.26±0.13pmol/l, P<0.05).应用甘精胰岛素3周后,HI组大鼠ET-1水平较DS组明显上升(2.23±0.19 pmol/l vs.1.58±0.09pmol/l, P<0.05)。提示：内皮素和血压、胰岛素水平的波动一致。5.2 NE饲养至24周时, MS组大鼠NE水平显着高于NC组(319.4±61.4pg/mlvs105.5±19.7pg/ml, P<0.05)。应用STZ造成糖尿病3周后,DM组大鼠NE水平较干预前相比明显下降(120.2±27.1 pg/ml vs.325.4±66.4pg/ml, P<0.05)。应用甘精胰岛素3周后,HI组大鼠NE水平较DS组明显上升(232.3±52.8pg/ml vs.115.6±21.7pg/ml, P<0.05)。提示：交感神经系统参与了高血压的发生。5.3 AngⅡ饲养至24周时,MS组大鼠AngⅡ水平显着高于NC组(201.5±23.1 pg/ml vs. 89.0±12.2pg/ml, P<0.05).应用STZ组干预前后,大鼠AngⅡ水平无明显差异(P>0.05)。应用甘精胰岛素干预前后,大鼠AngⅡ水平无明显差异(P>0.05)。5.4 ALD饲养至24周时,MS组大鼠ALD水平显着高于NC组(1349.6±42.4 pg/ml vs 957.9±49.2pg/ml, P<0.05)。应用STZ组干预前后,大鼠ALD水平无明显差异(P>0.05)。应用甘精胰岛素干预前后,大鼠ALD水平无明显差异(P>0.05)。提示：RAAS系统在MS大鼠血压上升中起了重要作用,而在胰岛素抵抗相似的情况下高胰岛素血症引起的高血压与RAAS系统关联不明显。6主动脉中AT1、ET-1蛋白表达6.1饲养至24周时,MS组AT1、ET-1的表达比NC组明显增强,IOD值明显升高(P<0.05)。6.2应用胰岛素干预后,HI组主动脉ET-1的表达比DS组明显增强(P<0.05)。而DS组及HI组主动脉AT1的表达相比较无显着性差异(P>0.05)。7实时荧光定量PCR主动脉AT1、ET-1、ETARmRNA的表达7.1 MS组主动脉AT1、ET-1、ETAR mRNA相对表达分别为1.503±0.13、1.397±0.12、1.711±0.15与NC组相比,差别均有统计学意义(P<0.05)。7.2 AT, mRNA表达：HI组AT1 mRNA相对表达为1.086±0.08,与DS组相比,差别没有统计学意义(P>0.05)。7.3 ET-1 mRNA表达：HI组主动脉ET-1 mRNA相对表达为1.302±0.11与DS组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。7.4 ETAR mRNA表达：HI组主动脉ETARmRNA相对表达为1.586±0.14,与DS组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。结论：1.本研究发现MS大鼠血压和胰岛素水平的变化具有同步性,具体体现为正常血压(无胰岛素抵抗,无高胰岛素血症)→血压升高(胰岛素抵抗,高胰岛素血症)→血压下降(胰岛素抵抗不变,无高胰岛素血症)→血压再次升高(胰岛素抵抗不变,高胰岛素血症),从而得出高胰岛素血症本身即可导致高血压的观点。2.高胰岛素血症引起血压升高的机制与高胰岛素血症减少尿钠排泄,使交感神经系统兴奋性增加,使血管张力增强,及导致内皮素合成与释放增多有关。推测胰岛素在血压升高中扮演的角色更倾向于是一个增速剂。3.对临床工作的启示是对1型和2型糖尿病应用胰岛素治疗过程中应尽量避免医源性高胰岛素血症导致的血压升高。第四部分高游离脂肪酸血症对血压的影响及机制研究背景和目的：目前的一些研究表明高FFA血症是胰岛素抵抗在高血压发病机制中的作用环节之一。虽然高FFA血症导致血压升高的机制尚未明确,但体外研究发现高FFA可抑制内皮细胞内皮一氧化氮合酶(eNOS)活性及内皮依赖性血管舒张功能(EDV)。然而,血中FFA水平升高是否能独立抑制活体主动脉内皮细胞eNOS活性和表达及EDV尚缺乏直接证据,高FFA血症导致的血压升高及其引起的EDV受损两者之间的关系及是否与氧化应激有关目前尚不明确,还需要进一步探讨。多个研究已经证实脂代谢紊乱是MS的始动因素,在本部分的研究中将通过短期输注脂肪乳急性升高血中FFA水平,观察升高FFA水平是否可导致大鼠血管内皮细胞NO产生减少及内皮依赖性血管舒张功能受损,而高FFA血症导致的高血压是否与此有关,并探讨氧化应激在高FFA血症所致的血压升高中的作用。方法：将12周龄雄性SD大鼠随机分成叁组：NC组(对照组,20只),FFA组(游离脂肪酸组,22只)及NAC组(N-乙酰半胱氨酸组,23只)。NC组大鼠经颈静脉插管输注生理盐水(18μl/min)4小时,FFA组大鼠采用20%脂肪乳(18μl/min)+肝素(0.72IU/min)输注4小时,NAC组大鼠给予20%脂肪乳(18μl/min)+肝素(0.72IU/min)+NAC(2.76μmol/kg/min)输注4小时。观察以下指标①应用多导生理记录仪记录输注过程中大鼠血压变化；②正常血糖高胰岛素钳夹试验,评价外周组织胰岛素抵抗程度；③处死大鼠后取出主动脉置于器官浴槽中,观察离体主动脉环对乙酰胆碱或硝普钠的舒张反应,以评价内皮依赖性/非依赖性血管舒张(EDV/EIV)功能；④测定血中FFA、活性氧(ROS)、还原型谷胱甘肽(GSH)、NO2-/NO3-水平；⑤采用实时荧光定量PCR方法比较叁组大鼠主动脉eNOSmRNA表达水平。结果：1.FFA组血FFA水平显着高于NC组(P<0.05)。2.经过4小时脂肪乳+肝素输注,FFA组大鼠血压明显升高,收缩压(SBP)上升了11.5±2.2mmHg,舒张压(DBP)上升了6.0±1.2mmHg,而NAC组血压没有明显变化。3.FFA组葡萄糖输注率(GIR)为5.3±0.6 mg/kg/min,明显低于NC组13.4±0.5 mg/kg/min(P<0.01), NAC组与NC组相比没有显着性差异。4.FFA组对乙酰胆碱的舒张反应明显受损,对硝普钠的舒张反应与NC组比无明显差别。5.FFA组血ROS水平明显高于NC组(864.3±135.4 U/mL vs.452.4±90.5 U/mL,P<0.05),血GSH水平明显低于NC组(153.1±55.9 mg/L vs.171.9±60.5 mg/L, P<0.05),NAC组与NC组无明显差别。6.FFA组与NC组相比,血NO2-/NO3-水平明显降低(14.3±1.9μmol/l vs. 19.3±2.9μmol/l, P<0.05), eNOS mRNA表达降低41.2%(P<0.05)；NAC组与FFA组相比,血NO2-/NO3-水平明显升高,(17.9±1.6μmol/l vs. 14.3±1.9μmol/l, P <0.05), eNOS mRNA表达上升30.5%(P<0.05)。结论：高游离脂肪酸血症可诱发高血压,可能是通过抑制内皮细胞eNOS mRNA表达从而导致内皮依赖性血管舒张功能受损,其机制与高游离脂肪酸血症所诱导的胰岛素抵抗有关,氧化应激在其中起了重要的作用。
佚名[4]2015年在《高血压合理用药指南》文中提出1高血压流行及治疗现状1.1高血压流行现状随着社会经济的发展和居民生活方式的改变,慢性非传染性疾病(简称慢性病)已成为影响我国乃至全球居民健康的重大公共卫生问题,而高血压是患病率较高的慢性病之一,也是心脑血管疾病最重要的危险因素。据世界卫生组织(WHO)统计资料显示,2012年全球心血管病死亡人数为1700万,占慢性病死亡人数的
黄习文[5]2005年在《胰岛素抵抗与高血压心肌纤维化的关系及天麻钩藤饮干预作用的研究》文中研究说明高血压是常见的心血管疾病,近年来发病率不断升高,大量研究显示慢性高血压患者存在心肌纤维化的现象,并证明它是导致高血压性心脏病发病率、致残率和死亡率增高的重要因素之一。另外,自胰岛素抵抗(IR)及相关概念被提出以来,胰岛素抵抗现象作为人类多种复杂疾病机制中的共同环节受到越来越高的重视,并且研究成果累累。胰岛素抵抗是2型糖尿病的发病因素,糖尿病又与高血压病之间有着明显的相关性,大量的流行病学资料和临床观察发现大约50%的高血压患者伴有胰岛素抵抗,空腹及餐后高胰岛素血症可见于治疗和未经治疗的高血压患者。目前胰岛素抵抗已被视为心脑血管疾病的一个独立的危险因素。胰岛素抵抗、高血压病、糖尿病、心肌纤维化的病因及发病机制都牵涉全身多个系统、多个环节,参与因素众多,机制复杂,中医学的整体观及辨证论治特色对此有其特有的优势。研究显示天麻钩藤饮有良好的降压作用,并可以有效地干预高血压心肌纤维化。研究胰岛素抵抗与高血压心肌纤维化的关系有助于进一步了解高血压心肌纤维化的形成机制,观察天麻钩藤饮在干预上述两者中的作用,对于探讨效方的新作用、新疗效及其作用机制大有裨益。 一、文献研究 近年来的国内外研究表明,高血压心肌纤维化是高血压患者心肌重塑的组织学结构成分之一,易引起心室功能不全,冠脉储备减少和室性心律失常,增加了高血压患者发生不良心血管事件的危险性,而引起这种变化的机理非常复杂。自胰岛素抵抗的概念提出以来,国内外对其病因和发病机制,从基础到临床做了大量研究,目前已证实其及其代偿性的高胰岛素血症与多种疾病尤其是心血管疾病间存在着密切关系,并且是发病机制的核心环节。由于胰岛素抵抗与高血压的密切关系,有学者提出其不但可能是高血压形成的重要原因,也有可能在促进高血压心肌纤维化上发挥了一定作用。在降血压药物中,ACEI类药物被公认为抑制和逆转心肌纤维化的效果最为显着,同时研究也发现ACEI类药物有良好的改善胰岛素抵抗的作用。但因其具有干咳、血管神经性水肿等副作
王玉[6]2008年在《埃他卡林对胰岛素抵抗的干预作用及其分子机制的研究》文中研究指明流行病资料表明高血压病患者大多出现胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR),IR时高血压病发病率显着增加,IR被认为是高血压病发生和发展的重要病理学环节。目前高血压一线治疗药物中利尿剂和β受体拮抗剂不利于甚至加重胰岛素抵抗,被认为是此两类药物治疗高血压病并非理想的主要原因。目前临床广泛使用的长效钙通道拮抗剂对IR也无明确的改善效应,它们在高血压药物治疗中的地位也颇有争议。因此,能否干扰胰岛素抵抗已成为评价高血压药物发展前景的重要技术指标。ATP敏感性钾通道开放剂有无改善胰岛素抵抗的作用尚无文献报道。血管内皮细胞功能紊乱在高血压发生和发展过程中起重要作用。另一方面,内皮细胞也是胰岛素作用的靶细胞,在生理状态下,胰岛素可刺激内皮细胞释放一氧化氮,导致毛细血管舒张,引起血流增加,进而促进胰岛素靶组织(如骨骼肌)对葡萄糖的消耗利用;在胰岛素抵抗的病理状态下,胰岛素介导的内皮细胞依赖性血管舒张功能受损,无法将葡萄糖和胰岛素充分的输送到周围组织中,使糖耐量和胰岛素的生物效应进一步降低,IR程度进一步加重。胰岛素抵抗与内皮细胞功能紊乱相互促进,对机体代谢及循环系统产生恶性循环。埃他卡林为新结构类型的ATP敏感性钾通道开放剂,临床试验表明其抗高血压作用持久、平稳。其激活KATP的作用具有亚型选择性,对SUR2B/Kir6.1激活作用最强,强于对SUR2A/Kir6.1的激活作用,对SUR1/Kir6.2无激活作用。血管内皮细胞主要表达SUR2B/Kir6.1,作为抗高血压药物埃他卡林显着的特征是具有内皮细胞保护作用。本室前期工作在自发性高血压大鼠模型上发现埃他卡林在有效降低血压的同时,可阻止胰岛素抵抗的形成。本文在前期工作基础上,在高果糖饮食诱导胰岛素抵抗模型上,评价埃他卡林对血压、胰岛素敏感性以及内皮功能紊乱的影响,并分析其内皮细胞作用的分子机理。为埃他卡林应用于临床治疗高血压合并胰岛素抵抗提供实验依据。一、ATP敏感性钾通道开放剂埃他卡林对胰岛素抵抗的干预作用及其内皮细胞保护作用机理的研究1.降低高血压、改善胰岛素抵抗、降低空腹血糖和空腹胰岛素水平6周龄SD大鼠喂养高果糖饲料8周,代谢特征表现为血压升高,空腹血糖升高,高胰岛素血症,高甘油叁酯血症,胰岛素抵抗;在实验后4周灌胃给予IPT1,3,9 mg/kg/day治疗可剂量依赖性降低模型升高的收缩压,改善胰岛素敏感性;降低空腹血糖和空腹胰岛素水平;而实验后4周灌胃给予正常SD大鼠IPT 9 mg/kg/day,对收缩压、心率、胰岛素敏感性、空腹血糖、空腹胰岛素水平均无影响,提示IPT可改善胰岛素抵抗病理状态下血压,胰岛素敏感性,空腹血糖和空腹胰岛素水平。2.改善胰岛素抵抗时血管内皮功能紊乱2.1改善乙酰胆碱(ACh)诱导的血管舒张反应高果糖饮食能显着降低ACh诱导的血管舒张反应,损伤血管内皮细胞;而IPT治疗后能明显改善ACh诱导的血管舒张反应,减轻血管内皮细胞损伤。2.2升高NO和6-Keto-PGF_(1α)含量,降低ET-1含量高果糖饮食能明显升高血浆中ET-1和AngⅡ水平,降低血清NO和血浆6-Keto-PGF_(1α)的水平;同时高果糖饮食能上调主动脉ET-1 mRNA的表达,下调eNOS mRNA的表达;而给予IPT 3 mg/kg/day 4周降低血浆中ET-1水平,增加血清NO和血浆6-Keto-PGF1α水平,对AngⅡ水平无明显影响,并能抑制主动脉ET-1 mRNA表达的上调,增加eNOS mRNA的表达。2.3升高脂联素(adiponectin)水平高果糖饮食能降低血清adiponectin的水平;而给予IPT 3 mg/kg/day 4周可升高血清adiponectin水平。提示IPT改善胰岛素敏感性作用与血清中adiponectin水平升高密切相关。2.4减轻肝、脂肪组织病理损伤高果糖模型组局灶性的肝细胞肿胀、脂肪变性,肝窦淤血;经IPT 3 mg/kg/day治疗后局灶性肝细胞轻度肿胀,脂肪变性,肝窦轻度淤血;高果糖模型组的脂肪间质炎细胞增多,经IPT 3 mg/kg/day治疗后,脂肪间质炎细胞减少;比目鱼肌HE结果未发现病理学形态异常。二、在胰岛素抵抗的细胞模型上,埃他卡林对内皮细胞功能紊乱的保护作用1.促进NO和NOS的释放以及增加eNOS蛋白表达IPT在10~(-7)～10~(-5)mol/L浓度范围内可剂量依赖性升高胰岛素抵抗细胞模型内皮细胞培养液中NO含量、NOS含量以及促进eNOS蛋白表达;K_(ATP)拮抗剂格列苯脲可阻断IPT升高模型NO的作用,提示其机制可能是通过激活内皮细胞KATP发挥保护效应的。2.抑制ET-1的释放、促进6-Keto-PGF1α的释放IPT在10-7~10-5mol/L浓度范围内可剂量依赖性降低胰岛素抵抗细胞模型内皮细胞培养液中ET-1含量。IPT在10-5mol/L浓度下升高胰岛素抵抗细胞模型内皮细胞培养液中6-Keto-PGF1α含量,而对模型升高的PAI-1无影响。3.抑制单核-内皮细胞粘附IPT在10-7~10-5mol/L浓度范围内可剂量依赖性抑制胰岛素抵抗细胞模型U937单核细胞对内皮细胞的粘附作用。叁、IPT对胰岛素代谢效应细胞葡萄糖消耗的影响培养的肝细胞(HepG2细胞)、骨骼肌细胞(L6细胞)和脂肪细胞(3T3-L1细胞)与IPT 10-8~10-5mol/L作用24 h,采用葡萄糖氧化酶法检测IPT对胰岛素代谢效应细胞的葡萄糖消耗的影响。结果发现埃他卡林在10-8~10-5剂量范围内对胰岛素代谢效应细胞(HepG2肝细胞、L6骨骼肌细胞、3T3-L1脂肪细胞)葡萄糖消耗均无直接影响,提示其改善胰岛素抵抗的作用途径不同于罗格列酮类药物。四、新型ATP敏感性钾通道SUR2B/Kir6.1亚型选择性开放剂纳他卡林对胰岛素抵抗的干预作用及机理的分析血管内皮细胞KATP主要为SUR2B/Kir6.1亚型,采用SUR2B/Kir6.1亚型选择性开放剂纳他卡林进一步观察激活该亚型对胰岛素抵抗的影响,结果发现:1.降低高血压、改善胰岛素抵抗、降低空腹血糖和空腹胰岛素水平6周龄SD大鼠喂养高果糖饲料8周,后4周灌胃给予纳他卡林3 mg/kg/day治疗可降低收缩压,改善胰岛素敏感性;降低空腹血糖和空腹胰岛素水平;提示纳他卡林3 mg/kg/day可改善胰岛素抵抗病理状态下血压,胰岛素敏感性,空腹血糖和空腹胰岛素水平。2.改善胰岛素抵抗时血管内皮功能紊乱灌胃给予纳他卡林3 mg/kg/day 4周可降低高果糖饮食诱导胰岛素抵抗时血浆中ET-1水平,增加血清NO和血浆6-Keto-PGF1α水平,增加血清adiponectin水平,对AngⅡ水平无明显影响。综上所述,本研究结论如下:1.在高果糖饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠模型上,口服埃他卡林可改善胰岛素抵抗,降低空腹血糖水平和空腹胰岛素水平;降低高血压;改善内皮细胞功能紊乱。2.在胰岛素抵抗的大鼠整体模型和内皮细胞模型上,埃他卡林可改善内皮细胞功能紊乱,改善内皮细胞依赖性血管舒张反应,改善NO/ET-1释放失调,增加eNOS蛋白表达和NOS分泌,促进PGI_2释放,减少单核细胞向内皮细胞的粘附作用;其促进NO释放的作用可被ATP敏感性钾通道拮抗剂格列苯脲所拮抗,其机制可能是通过激活内皮细胞K_(ATP)发挥保护效应。3.血管内皮细胞KATP主要为SUR2B/Kir6.1亚型,采用SUR2B/Kir6.1亚型选择性开放剂纳他卡林进一步研究了激活该亚型对胰岛素抵抗的影响,结果表明纳他卡林对胰岛素抵抗的作用与埃他卡林的作用相似,可改善高果糖饮食诱导的大鼠胰岛素抵抗,可降低高血压,改善内皮细胞功能紊乱,增加NO释放,减少ET-1释放,促进PGI_2释放,增加脂联素水平。4.血管内皮细胞功能紊乱在胰岛素抵抗的形成过程中发挥重要作用,埃他卡林和纳他卡林可激活血管内皮细胞K_(ATP)亚型SUR2B/Kir6.1,促进内皮细胞NO和PGI_2释放,抑制ET-1的释放,改善内皮细胞功能紊乱,这可能与其改善胰岛素抵抗相关。埃他卡林对RAS系统无影响,其改善胰岛素抵抗的作用途径不同于干扰RAS系统的ACEI类药物。埃他卡林对胰岛素代谢效应细胞包括肝脏细胞、脂肪细胞、和骨骼肌细胞的葡萄糖消耗无直接影响,其改善胰岛素抵抗的作用途径也不同于罗格列酮类药物。
邓颖芳[7]2008年在《盐酸吡格列酮对代谢综合征并高血压的疗效观察》文中提出目的:研究盐酸吡格列酮对代谢综合征(MS)并高血压患者高胰岛素血症的治疗效果,以及随着高胰岛素血症的纠正,血压、血糖、血脂的变化情况。方法:将于2006年10月至2007年08月于我院确诊为代谢综合征并高血压的病人63例,随机分为两组,治疗组31例,给予盐酸贝那普利10mg/天+盐酸吡格列酮15 mg/天,对照组32例给予贝那普利10mg/天+二甲双胍1.5g/天。治疗前及治疗3个月后分别测定血压、糖耐量试验、胰岛素释放试验、血脂、hs-CRP。结果:两组患者治疗前后血压均有明显下降,治疗组收缩压下降15 mm Hg(1 mm Hg=0.133KPa),舒张压下降12 mm Hg,下降幅度超过对照组,P＜0.01;两组血糖、胰岛素水平、hs-CRP治疗后均有显着下降,其中治疗组比对照组下降更明显,P＜0.01;治疗后治疗组TG、LDL-C下降,HDL-C有升高,达到差异有统计学意义,P＜0.05,而对照组中TG、LDL-C有所下降,但未达到统计学明显差异,HDL-C升高不明显;结论:盐酸吡格列酮在改善胰岛素抵抗、降低血压、调节糖、脂代谢、降低心血管事件发生率方面有着比二甲双胍更强的治疗效果。
王威[8]2010年在《综合措施纠正胰岛素抵抗对SHR大鼠的治疗作用和机制研究》文中认为高血压病机尚未彻底阐明,主要是由遗传与环境及生活方式多种危险因素交互作用而成的一种全身性疾病。近年来认为高血压是代谢综合症(MS)的重要组成部分,与胰岛素抵抗有直接关系,MS理论的确立拓展了高血压发病机制的研究空间并进一步完善了其治疗策略。本研究利用吡格列酮配合生活方式干预作为纠正胰岛素抵抗的综合措施,观察这种综合措施对自发性高血压大鼠(SHR)的降压作用,并进一步探讨改善胰岛素抵抗与高血压之间的关系。实验研究主体为雄性SHR大鼠44只,设SHR空白对照组、硝苯地平药物对照组、吡格列酮药物组及吡格列酮配合生活方式干预组四个实验组。生活方式干预为控制饮食及有氧运动(游泳),周期为12周。重点观察各组大鼠血压的变化,检测血清中血脂、空腹血糖、空腹胰岛素水平、eNOS及血浆中AngⅡ含量,并计算动脉硬化指数、胰岛素抵抗指数及胰岛素分泌指数,光镜下观察心肌及主动脉组织的形态学改变,采用免疫组化及原位杂交的方法检测心肌及主动脉组织eNOS及AT1的表达。结果显示,吡格列酮配合生活方式干预通过纠正胰岛素抵抗对SHR大鼠产生了良好的降压及控制体重效果,并对SHR大鼠的糖脂代谢产生了有意义的影响;形态学结果显示这种组合可以抑制高血压引起的心肌及主动脉病理改变;进一步采用免疫组化及原位杂交的检测方法发现这种综合措施可明显提高心肌组织及主动脉内皮的eNOS表达,降低AT1表达。实验结果说明吡格列酮配合生活方式干预改善了血管内皮功能,抑制了RAAS活性,对SHR大鼠产生了良好的降压作用和靶器官保护作用,并可能起到延缓或阻止高血压病促进动脉硬化形成的过程。本实验可以为日后针对高血压病的实验和临床研究及进一步临床的高血压病治疗提供参考。
邓晓威[9]2012年在《加味黄连温胆汤调控PI3K通路改善代谢综合征大鼠胰岛素抵抗的研究》文中研究指明目的：通过研究加味黄连温胆汤对代谢综合征大鼠各异常组分、脂肪细胞因子及骨骼肌P13K信号通路的干预作用,探讨该方药对MS大鼠脂肪细胞因子与该信号通路的影响,以及二者间的相互作用,并且对加味黄连温胆汤干预该信号通路的机制进行研究。方法：利用高脂高糖高盐饲料喂养8周龄雄性SD大鼠20周,饲喂20周后,一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ,30mg/kg)。建立MS模型大鼠后,将MS大鼠随机分为5组,即：模型组、西药组、高、中、低剂量组。西药组给予格华止干预；黄连温胆汤高、中、低剂量组予不同剂量的加味黄连温胆汤灌胃；模型组给予蒸馏水灌胃。各组大鼠灌服相应药物4周。实验期间动态测量各组大鼠基础指标,包括：体重、腹围、收缩压、空腹血糖、血清胰岛素、血脂等,并计算HOMA-IR、Lee's指数同时作为筛选模型的评价标准。药物干预后除检测上述指标外,采用比色法测定FFA,放射免疫法测定TNF-α及LEP,利用HE染色及免疫组化法测定大鼠骨骼肌IRS-1、GLUT-4,同时采用RT-PCR检测大鼠骨骼肌IRS-1mRNA表达情况,Western blot法检测大鼠骨骼肌IRS-1、P13K、GLUT-4蛋白表达。结果：1.利用高脂高糖高盐饲料饲喂及注射STZ后的大鼠与空白组大鼠相比,大鼠体重、收缩压、空腹血糖、血清胰岛素、TC及TG等指标明显升高,差异均具有统计学意义(P<0.05)。2.药物干预后,黄连温胆汤高剂量组大鼠体重、收缩压、Lee's指数、内脏脂肪重量、内脏脂肪体重比、FBG、FINS、HOMA-IR.TG及TC均降低,与模型组相比,均具有统计学意义(P<0.05)。3.药物干预后,黄连温胆汤高剂量组大鼠FFA、TNF-α、LEP水平与模型组相比显着降低,差异具有统计学意义(P<0.05)。4.药物干预后,黄连温胆汤高剂量组大鼠骨骼肌IRS-1mRNA的表达高于模型组大鼠,且差异具有统计学意义(P<0.05)。5.药物干预后,黄连温胆汤高剂量组大鼠骨骼肌IRS-1、P13K、GLUT-4蛋白表达水平与模型组相比显着提高,差异具有统计学意义(P<0.05)。6.在相关性研究中发现,FFA、LEP、TNF-α三者与IRS-1均有相关性,且叁者与IRS-1均成负相关,以IRS-1与LEP呈负相关最为显着(r=-0.641,P<0.01)。结论：1.加味黄连温胆汤具有降低MS大鼠体重、收缩压、血糖、血清胰岛素作用,同时可以调脂、减轻大鼠胰岛素抵抗,但以高剂量效果显着。2.加味黄连温胆汤在不同程度上降低MS大鼠脂肪细胞因子如：FFA、LEP、TNF-α水平,从而减轻炎症反应。这可能与加味黄连温胆汤可以降重、降糖、调脂、减轻胰岛素抵抗有关。3.加味黄连温胆汤可以上调MS大鼠骨骼肌IRS-1mRNA表达,进而激活IRS-1-PI3K-GLUT-4信号转导通路,提高大鼠骨骼肌对葡萄糖的吸收与利用水平,改善胰岛素抵抗。4.加味黄连温胆汤可能通过降低MS大鼠脂肪细胞因子：FFA、LEP、TNF-α水平来上调MS大鼠骨骼肌IRS-1、P13K及GLUT-4蛋白的表达,从而增强MS大鼠骨骼肌胰岛素信号转导,改善糖代谢及IR,这可能是加味黄连温胆汤防治MS的机制之一。
邢风雷[10]2008年在《复方丹参饮治疗高血压病合并血脂异常（痰瘀互结型）胰岛素抵抗的临床观察》文中进行了进一步梳理目的:观察复方丹参饮对痰瘀互结型高血压合并血脂异常患者胰岛素敏感性的临床疗效,并探讨其机制。方法:将50例痰瘀互结型高血压合并血脂异常伴胰岛素抵抗患者随机分为治疗组和对照组各25例。2组基础用药相同,治疗组加用复方丹参饮。观察治疗前后患者心率、血压、空腹血糖(FPG)、空腹血清胰岛素值(FINS)、血脂。疗程为4周。结果:高血压合并血脂异常伴IR患者,与对照组比较,基础治疗联合口服复方丹参饮,治疗后心率、空腹血清胰岛素水平(FINS),胰岛素敏感指数(ISI)、血脂均有不同程度改善(P＜0.05)。结论:复方丹参饮可改善原发性高血压病合并血脂异常伴胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感指数,减轻胰岛素抵抗。
参考文献：
[1]. 抗高血压药物对代谢综合征患者高血压及胰岛素抵抗的干预研究[D]. 孟宪钢. 山西医科大学. 2004
[2]. 高血压合理用药指南(第2版)[J]. 佚名. 中国医学前沿杂志(电子版). 2017
[3]. 游离脂肪酸对大鼠血压和心功能的影响及机制研究[D]. 田亚强. 山东大学. 2011
[4]. 高血压合理用药指南[J]. 佚名. 中国医学前沿杂志(电子版). 2015
[5]. 胰岛素抵抗与高血压心肌纤维化的关系及天麻钩藤饮干预作用的研究[D]. 黄习文. 广州中医药大学. 2005
[6]. 埃他卡林对胰岛素抵抗的干预作用及其分子机制的研究[D]. 王玉. 中国人民解放军军事医学科学院. 2008
[7]. 盐酸吡格列酮对代谢综合征并高血压的疗效观察[D]. 邓颖芳. 青岛大学. 2008
[8]. 综合措施纠正胰岛素抵抗对SHR大鼠的治疗作用和机制研究[D]. 王威. 吉林大学. 2010
[9]. 加味黄连温胆汤调控PI3K通路改善代谢综合征大鼠胰岛素抵抗的研究[D]. 邓晓威. 黑龙江中医药大学. 2012
[10]. 复方丹参饮治疗高血压病合并血脂异常（痰瘀互结型）胰岛素抵抗的临床观察[D]. 邢风雷. 黑龙江中医药大学. 2008
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