董玉珍1 张秋业2 郭术春3 刘淑芬3 谭好飞2
（1青岛大学 山东青岛 266071）
（2青医附院 山东青岛 266000）
（3高密市人民医院 山东潍坊 261500）
【摘要】细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）是抑制T细胞增殖、活化的调控因子，在诱导自身免疫耐受过程中起着重要的作用。而儿童自身免疫性疾病多与T细胞的免疫功能紊乱有关。多种研究证明，CTLA-4与许多自身免疫性疾病有关。
【关键词】CTLA-4基因；自身免疫性疾病
【中图分类号】R593.2 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2018）20-0051-02
【Abstract】Cytotoxic T lymphocyte associated antigen -4 (CTLA-4) is a regulatory factor that inhibits the proliferation and activation of T cells and plays an important role in the induction of autoimmune tolerance. Most of the autoimmune diseases in children are related to the immune dysfunction of T cells. A variety of studies have shown that CTLA-4 is associated with many autoimmune diseases.
【Key words】CTLA-4 gene; Autoimmune disease
1.免疫是机体的最基本的生理性保护机制，其本质为识别自身，排除异己。具体功能包括免疫防御、免疫稳定、免疫监视和免疫调节。免疫功能失调可致异常免疫反应，即变态反应、自身免疫反应、免疫缺陷及发生恶性肿瘤。自身免疫性疾病是机体的免疫系统对自身机体成分的抗体或细胞发生免疫反应，造成自身组织的损害而发生的疾病。自身免疫性疾病大部分为原发性，少数为继发性。前者与遗传因素密切有关，大多预后不良，常呈慢性迁延。后者多与以下情况有关：药物、外伤、感染等，预后一般良好。原发性自身免疫病主要包括重症肌无力、胰岛素依赖性糖尿病（I型糖尿病）、特发性血小板减少性紫癜、硬皮病、系统性红斑狼疮、甲状腺功能亢进症、类风湿关节炎、干燥综合征等；继发性自身免疫性疾病主要包括药物引起可逆性红斑狼疮样反应，外伤引起交感性眼炎，病毒感染后自身免疫性心肌炎、食物或感染诱发的过敏性紫癜等。迄今为止，自身免疫性疾病的发病机制尚不完全清楚。近年来的研究普遍认为与患者体内存在T细胞相关的免疫功能紊乱。
2.细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4,CTLA-4)又被称为CD152，是免疫球蛋白超家族的成员，它与CD28分子具有结构上31%的相似性。CD28分子主要表达于静止或活性T细胞，它与配体结合后可促使T细胞激活及产生细胞因子；而CTLA-4大多表达在活化的T细胞上，具有抑制T细胞增殖、活化及减少细胞因子IL-2产生的作用，因此其与维持机体的免疫自稳及外周耐受功能有关。抗原提呈细胞（antigen presenting cell，APC）上的B7-1（CD80）和B7-2（CD86）分子是CTLA-4与CD28共同的配体，CTLA-4以更高的亲和力（高于CD28 20倍以上）与B7结合，对T细胞的增殖和活化起负性调控作用。在T细胞的分化中， CTLA-4与CD28有着互补的调节作用。CD28可以促进T细胞的分化，而CTLA-4在T细胞的分化途径中则是一关键的强大抑制剂。因此，CTLA-4可能是体内外周T细胞耐受的主要控制开关[1]。CTLA-4表达在激活的T淋巴细胞表面，其不仅对T细胞活化起负向调控作用，还可调节T细胞分化[2-3]，维持与机体T细胞相关的免疫平衡，故可推测CTLA-4功能的异常会导致儿童自身免疫性疾病的发生，包括儿童过敏性紫癜、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮等。
3.人类CTLA-4基因位于2q33，包括4个外显子和3个内含子。理论上，CTLA-4表达水平或功能异常可导致T细胞功能紊乱，致使自身免疫性疾病的发生。许多研究表明CTLA-4与某些自身免疫性疾病相关，如I型糖尿病[4]、重症肌无力（myasthenia gravis,MG）[5]、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）[6]、过敏性紫癜[7]、类风湿关节炎[8]、自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid diseases,AITDS）[9]、多发性硬化症（multiple sclerosis,MS）[10]等。
4.从本质上说，CTLA-4表达水平下降或功能的失常可使自身免疫性T细胞增殖、活化而导致自身免疫性疾病的发生。很多研究证实，自身免疫性疾病与CTLA-4的功能有关。翟芸等在军事医学科学院院刊上发表了CTLA-4基因多态性与自身免疫学疾病的相关性研究进展的文章[11]。文章中根据动物模型的研究结果，提出了胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、多发性硬化症、重症肌无力症、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、乳糜泻等自身免疫性疾病均与CTLA-4基因多态性有关。文章明确表示CTLA-4在许多自身免疫性疾病中发挥着重要的作用。2015年，在国际儿科学杂志上，宫相翠，管慧，梁卉曾发表了幼年特发性关节炎患儿外周血CTLA-4表达变化的临床价值[12]。文章中通过实验研究发现疾病活动期CD4+T细胞数量显著高于正常对照，提示CD4+T细胞存在凋亡障碍，因此异常活化的T细胞，尤其是CD4+T细胞是构JIA免疫损失的主要细胞群体。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆高表达的CTLA-4不能使此类细胞活性降低，数量减少，进一步证实数量增多的CD4+T细胞主要为CD4+CD28-T细胞，通过抑制此类细胞的活化可能使疾病获得缓解。2015年，王毅鹏，彭葆坤等在论著中发表了云南汉族人群CTLA-4基因多态性与自身免疫学甲状腺疾病的关系[13]。文章中探讨CTLA-4基因多态性与自身免疫学甲状腺疾病（GD）发病风险增加相关的原因,可能在于CTLA-4第1外显子第17密码子49位点的不同基因型影响了CTLA-4蛋白的表达及功能，从而导致不同的个体其自身免疫性疾病的易患性的差异。2017年，刘晓敏等在中华风湿病学杂志上发表了强直性脊柱炎与CTLA-4基因多态性的Meta分析[14]。文章中通过实验最后发现在强直性脊柱炎患者外周血淋巴细胞CTLA-4mRNA转录水平增高，sCTLA-4表达增高，提示sCTLA-4在该病发病过程中可能起一定的免疫调节作用。2017年，秦浩，高兵兵，张昊驹，戴宜武，在安徽医科大学学报上发表了重症肌无力与CTLA-4基因多态性的Meta分析[15]。文章中得出了CTLA-4基因rs231775G等位基因、rs733618CC基因型和C等位基因与重症肌无力易感性之间有关联性。2016-2017年，西安中心医院的侯红红等对CTLA-4基因多态性与过敏性紫癜的相关性进行研究。文章中说明CTLA-4基因存在多位点的基因多态性现象，而这种多态性的改变可影响其分子的表达及功能，理论上，CTLA-4表达水平下降或功能异常可导致T细胞功能紊乱，导致自身免疫性疾病的发生，此文研究了+49位点及-1722位点的基因多态性与HSP的相关性，从基因水平对HSP的发病机制进行探讨，为其预测及临床治疗提供新的理论依据。袁岸龙等人[18]也对CTLA-4的免疫学作用与疾病的相关性做了一定的调查，发现CTLA-4基因多态性与疾病有一定的关系，尤其是自身免疫性疾病的相关性，目前这方面的研究已成为热点，并且由于CTLA-4的特殊功能，利用它做成的抗体在治疗自身免疫性疾病肿瘤等方面也有很大的发展空间。
结语：人类机体的免疫系统是复杂并且有规律的，当机体的免疫活化达到一定的程度，机体自身就会通过产生抗体来抑制过度的活化。如果免疫细胞过度活化，则会发生免疫性疾病。而CTLA-4作为一种免疫抑制因子，则可通过抑制细胞的过度活化，来防止自身免疫性疾病的发生。而从理论上来说，CLTA-4抗体也会在治疗疾病过程中，尤其是自身免疫性疾病起到越来越重要的作用。然而，机体的免疫系统是非常复杂的，体内存在很多免疫活性及抑制因子，CTLA-4与自身免疫性疾病的关系也在进一步的深入研究中。
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[12]宫相翠，管慧，梁卉.幼年特发性关节炎患儿外周血CTLA-4表达变化的临床价值。国际儿科学杂志，2015.
[13]王毅鹏，彭葆坤，朱丽芹，蒋晓春，王瑛，唐哲.云南汉族人群CTLA-4基因多态性与自身免疫学甲状腺疾病的关系，2015年.
[14]刘晓敏，等.在中华风湿病学杂志上发表了强直性脊柱炎与CTLA-4基因多态性的Meta分析2017.
[15]秦浩，高兵兵，张昊驹，戴宜武.在安徽医科大学学报上发表了重症肌无力与CTLA-4基因多态性的Meta分析2017
[16]候红红，黄萍萍.CTLA-4基因多态性与儿童过敏性紫癜的相关性，2016.
[17]候红红，贺改涛，刘丽，黄萍萍.CTLA-4（AT）n多态性与过敏性紫癜的相关性研究，2017.
[18]袁岸龙，夏冰，黄梅芳.CTLA-4的免疫学作业与疾病，武汉大学学报，2003.
论文作者:董玉珍1,张秋业2,郭术春3,刘淑芬3,谭好飞2
论文发表刊物:《心理医生》2018年7月20期
论文发表时间:2018/8/7
标签：多态性论文; 细胞论文; 基因论文; 性疾病论文; 自身免疫论文; 免疫论文; 相关性论文; 《心理医生》2018年7月20期论文;