中国药科大学，江苏 南京 211198
摘要：在药物开发中使用PBPK建模需要足够的资源，个人需要对模型的应用进行充分的培训，并且需要很好地理解驱动模型所需的数据。在临床前药物发现和临床药物开发中个体之间的良好沟通有助于提供稳健的PBPK模型，因而可以前瞻性地回答与药物开发过程相关的许多问题。
基于生理学的药代动力学（PBPK）建模使用主要ADME（吸收、分布、代谢和排泄）过程的机制框架将物理化学（PC）和体外药代动力学（PK）数据整合到基于生理学的全身模型中。通过将化合物特异性PC和PK特性与生理过程相结合来模拟吸收、分布和清除。因此，可以通过在动物实验之前预测全浓度与时间曲线来升级分离的体外数据。PBPK建模的整合过程可以更好地理解驱动体内PK行为的特定ADME过程，并且有能力合理地选择实验以获得更加集中的PK项目支持。本段落介绍了一种基于组织成分分布和直接缩放肝脏清除率的通用处置模型，该模型可用于药物发现，以确定化合物类别的关键PK问题，并合理地指导化合物向可行的开发候选物的优化路径。这将导致对制造中的药物的理解日益增长，允许针对各种目的和条件进行一系列预测。该阶段的目的是广泛渗透PK建模和模拟，形成项目的内在部分，从领先发现，领先优化和候选人选择，到临床前分析和临床试验。
由于安全性、便利性和成本，通过口服途径的药物递送通常是优选的，并且在许多情况下，如果能够口服给予新的治疗实体，则它只能变得有利可图。为了帮助开发可行的口服药物，已经进行了许多模拟药物吸收的尝试。一个简单的早期模型将渗透性、电离和溶解度的关键化合物性质结合在一个经验数学公式中，以计算与药物吸收潜力相关的数量。在接下来的几年中，开发了许多更复杂的模型，其中一个为生物制药分类系统提供了理论基础，现在广泛用于帮助药物制剂开发中的决策制定以及生物医药监管决策的基础。
从药物发现的先导优化到临床开发的2期研究，药物吸收建模可能是有用的。在优化期间，合成了许多化合物，并在筛选测定中表征了物理化学和药代动力学特性，而且已经在此之前评估了基于这些筛选数据的口腔血浆谱的模拟。经发现，非常难溶的亲脂性化合物的预测可靠性通常受到水溶性对于体内情况不良相关性的限制。然而，现在可以进行更高通量的生物相关溶解度测量，并且可以重新评估这些数据用于早期模拟的用途。
在临床先导选择阶段，仍然只考虑少数化合物用于进展到临床开发，并且需要更充分地表征这些化合物。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆一个关键问题是——是否可以实现人体治疗效果的所需暴露，并且最大可吸收剂量（MAD）的估计，对于可开发性的早期评估是有用的。约翰逊首先概述了MAD概念，他开发了一个方程来估算中性分子吸收药物的上限，该中性分子没有溶出限制，并提出了对MAD计算的各种修改，但是认为探索一系列剂量吸收的更有效方法是使用生理吸收模型进行参数灵敏度分析（PSA）。使用PSA，在一系列不同剂量下进行一系列模拟，以检查不同参数如血浆浓度与时间曲线（AUC）下的最大血浆浓度（Cmax）或面积如何受到影响，根据先前已经公布了PSA用于帮助决定临床制剂方法的用途。
临床前研究的任务是了解化合物在动物体内的药代动力学，并利用这些知识在人体中进行可靠的预测。 基于生理学的模型可以包含跨物种的已知差异，并且当与生物化学差异的体外数据组合时可以为这种预测提供合理的基础。 基于这种方法的策略已经在我们的小组内部开发出来，并且被证明可以提供比经验方法更可靠的预测。 该策略依赖于描述每种常见临床前物种（小鼠、大鼠、狗和猴）的不同胃肠生理学的吸收模型以及表征生化差异的体外测定。 我们已经应用这些模型来模拟文献数据以及我们自己的内部项目，并验证它们适当地捕获物种吸收差异并允许可靠地预测人口服药代动力学。
如果模拟和观察到的浓度 - 时间曲线不匹配，应使用PBPK建模来增加对潜在PK机制的洞察，从而为药物发现项目的DMPK（药物代谢和药代动力学）支持提供合理依据。 从这个意义上讲，不匹配对于DMPK项目支持至少与匹配一样重要。 实际上，没有PBPK建模，关键的PK过程可能更容易被忽视，并且不完整的体外ADME筛选可能不会转化为化合物优化期间的体内改善。 因此，错配的PBPK谱清楚地表明存在缺失的PK过程，因此需要鉴定体外ADME测定，并将其并入PBPK模型和筛选树中以进行化合物优化。
其他更高通量的体外PK测定也似乎显示出 - 盲点的现象，其中体外结果可能是高度模糊的，或者至少难以准确地在体内外推。在具有类似范围的体外输入值的化合物的先验PBPK建模中，后果变得特别明显，导致模拟浓度±时间曲线，只有很小的差异。由于模拟中的这些差异可能仅仅是盲点效应的结果，因此不应过度使用此信息，并且应非常谨慎地对具有相似浓度±时间曲线的化合物进行排序。这是一个重要的结论，因为必须避免过度使用体外ADME数据超出其真实分辨率以获得定量结构 - 性质关系，因为它会误导化学优化。通常，上述体外PK测定限制不太明显，因此经常被忽略。
虽然，PBPK建模的综合能力本身可以通过组合表示补充机制的输入参数来克服斑点的部分原因，但它不能轻易克服与输入参数来源的体外测定相关的不确定性。然而，这可以通过用更高质量的输入参数替换来自更高通量的体外ADME测定的初始输入数据来实现，所述输入参数来自更复杂的PK研究。 这些在后面的选定化合物的过程中进行，以获得更深刻的PK表征，从而有助于选择开发候选物。最近，模糊逻辑PBPK建模已被提议作为计算机方法来处理分析的不确定性和可变性。
总之，PBPK建模正在成为药物发现和开发过程中不可或缺的一部分。 PBPK建模有能力通过更深入地了解常规屏幕中可用数据的含义，得出更明智的结论，从而显着增强决策过程。作为一种有前途的化合物，通过先导优化和候选物选择，精制的PBPK模型在整个临床前和临床开发过程中不断发展，从而伴随着潜在的候选药物。为了充分利用PBPK建模的潜力，将需要专家PK建模小组，该小组将伴随从药物发现到药物开发的化合物捕获和传播所获得的知识。基于生理学的药代动力学的综合力量可能是传播早期DMPK支持对减少药物损耗的PK相关原因的积极影响的关键因素，这些问题目前是减少发展过程中药物衰竭的焦点，即疗效和基于PBPK的药效学和毒性模型的安全性。
论文作者:孙晓宇 李佳璐 孙梦瑶
论文发表刊物:《健康世界》2019年第04期
论文发表时间:2019/6/21
标签：药物论文; 化合物论文; 建模论文; 体外论文; 模型论文; 动力学论文; 数据论文; 《健康世界》2019年第04期论文;