1.2.3. 华北理工大学临床医学院 河北 唐山 063000
【摘 要】心血管疾病(CVD)是糖尿病患者死亡的主要原因。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活与失衡是糖尿病并发症发生的主要机制之一。最近研究发现调节RAAS比抑制RAAS治疗糖尿病及其心血管疾病并发症意义更大。因此，文章综述了RAAS失衡与糖尿病心血管疾病发病机制以及新的治疗方法。
【关键词】RAAS; 糖尿病; 心血管疾病; 治疗
RAAS and Diabetic Cardiovascular Disease
Xiao Fen1,Zhu Yanjun2,MengChenxue3,Men xiuli Correspondence author
【Abstract】Cardiovascular disease [CVD] is the leading cause of death in diabetic patients. Hyperactivity and imbalance of renin-angiotensin -aldosterone system [RAAS] are one of the main mechanisms of diabetic complications. Recent studies have shown that modulating RAAS is more significant than inhibiting RAAS in treatment of diabetic cardiovascular disease. Therefore, the article summarizes the RAAS imbalance and the pathogenesis of diabetic cardiovascular disease and new treatment methods.
【Key words】RAAS; diabetes; Cardiovascular diseases; treatment
【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）15-028-02
引言
糖尿病患者死亡原因50%以上可以归结于心血管疾病(Cardiov- ascular diseases,CVD)。从已有的研究可知，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)在糖尿病患者心血管疾病并发症的发展中起重要作用。RAAS是由一组酶和多肽组成的应激系统，其主要功能是调节血管收缩、钠的重吸收和维持体液平衡。肾素是由肾脏分泌的一种高选择性的天冬氨酸蛋白酶，是RAAS的重要组成部分。醛固酮主要通过结合到盐皮质激素受体上，参与一系列的细胞和组织器官损伤效应。血管紧张素转化酶(Angiotensin- converting enzyme,ACE)-血管紧张素II(Angiotensin II,Ang II)-AT1受体和ACE2(Angiotensin-converting enzyme 2)-Ang1-7-Mas受体是RAAS的两个作用轴。目前研究比较清楚的是，ACE能催化AngI转化为AngII，AngII与AT1受体结合能诱导活性氧生成、组织炎症和纤维化、调节细胞生长、分化以及凋亡，从而导致心室肥大、心肌梗死和动脉粥样硬化。而ACE2则主要通过ACE2-Ang1-7-Mas受体抗衡ACE-AngII-AT1受体的作用来调节RAAS，从而延缓糖尿病心血管疾病并发症的发生发展[1]。此外，最近研究表明，ACE2可通过Ang1-7来调节心房钠尿肽的产生[2]。Ang1-7是一种生物活性肽, 主要通过结合Mas受体产生与AngII相反的作用。MAS受体激动剂可以通过与MAS受体或AT1/MAS异源二聚体结合，发挥拮抗AT1受体的作用。因此，调控RAAS中各成分的水平对于指导糖尿病及心血管疾病并发症的治疗有重大意义。
1 RAAS失衡与糖尿病
循环和组织中都存在RAAS，而RAAS的过度激活最终会导致心血管疾病。糖尿病患者AngII-AT1受体通路的激活是最主要的变化，其可以促进细胞生长、增殖、凋亡、氧化应激、炎症和纤维化的发生，这些病理变化都参与了糖尿病心血管疾病的发生发展。研究证明, 糖尿病患者早期RAAS明显上调，血浆肾素活性、平均动脉压、肾血管阻力均增加。洛沙坦降低高血糖患者血压作用超过血糖正常者，而甲巯丙脯氨酸和卡托普利则引起高血糖患者更大的肾血管舒张反应[3]，这些都表明，血糖水平与RAAS的激活相关，且糖尿病患者对RAAS中一些成分的拮抗作用更加敏感。
糖尿病促进组织AngII-AT1受体通路的激活，目前有几种机制对其进行了解释。首先，高血糖直接刺激小鼠和人类心肌细胞、心肌成纤维细胞、内皮细胞产生AngII。Fiordaliso等[4]证明了葡萄糖增加心肌细胞的AngII，这使心细胞更易凋亡。研究表明，高血糖增加心脏的AngII是通过细胞内糜蛋白酶和/或内源性肾素原生成细胞内AngII，而细胞内AngII可以直接引起氧化应激、纤维化、细胞凋亡，并通过正反馈机制来增强RAAS组件的表达。
此外，高血糖可以提高组织对AngII的应答。AngII可以更进一步增加葡萄糖诱导的血管平滑肌细胞转录因子的激活；另外，高血糖也可以加强主动脉对AngII的收缩反应、诱导AT1受体在心脏和脉管系统的表达，还可以通过增加AngII刺激醛固酮分泌。AT1受体拮抗剂能够显著减少糖尿病大鼠肾醛固酮合酶的上调[5]。醛固酮能介导部分AngII效应，增加组织ACE和AT1受体的表达；同时，醛固酮还能降低组织ACE2的水平，进一步促进AngII/AT1受体效应，从而引起恶性循环。因此，目前许多研究支持醛固酮在糖尿病心血管疾病并发症发病中的促进作用。
其次，高血糖也会导致代谢异常。长期高血糖、氧化应激产生的晚期糖基化终末产物、血脂异常和轻度炎症，都能上调AT1受体，激活AngII-AT1受体通路。在肥大细胞中发现AngI转换为AngII不仅依赖于ACE，还依赖于组织糜蛋白酶等其他酶的催化。糜蛋白酶可能与炎症、RAAS激活以及心血管疾病有关。研究发现，糖尿病的发生也与心血管系统中ACE2表达下调、活性降低，循环中Ang1-7显著减少以及AngII显著增加有关。在调节心脏AngII和Ang1-7水平以及平衡RAAS激活中,ACE2可能比ACE更重要[6]。ACE2不足会导致心脏AngII增加和Ang1-7减少，而ACE不足并不影响心脏AngII水平，这可能与AngII还包括糜蛋白酶在内的非ACE通路生成有关[7]。
2 糖尿病心血管疾病并发症的治疗
2.1 经典治疗方法
目前针对糖尿病以及心血管疾病并发症的防治包括加强控制血糖、改善血压、间断使用血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)和/或AngII受体拮抗剂(angiotensin receptor blockers,ARB)和调节并降低血脂等多个方面。临床上，ACEI具有抑制ACE活性，减少AngII生成，减少缓激肽降解的作用，从而舒张血管、减少血容量、降低血压。ARB拮抗AT1受体，抑制血管收缩、降低外周阻力、抑制醛固酮分泌、消除水钠潴留，从而有效降低血压。二者已经成为防治心血管疾病的经典方法，有关其作用机制和临床应用的研究已较多，此处不再赘述。
2.2 脑啡肽酶抑制剂
脑啡肽酶是一种中性肽链内切酶，能水解AngII和内皮素，提高利钠肽、缓激肽和P物质的生物活性，引起利尿，血管舒张和抗细胞增殖，进而产生明显的减轻心脏负荷和降低血压作用，但脑啡肽酶抑制剂单独应用不能完全改善糖尿病心血管疾病状况，而脑啡肽酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂的联合使用能有效降低心血管事件的发生率。目前，已经开发出了第一个AngII受体-脑啡肽酶双重抑制剂LCZ696。LCZ696是由缬沙坦基团和AHU377基团组成的组合物。在心力衰竭疾病进展中，它能阻断AngⅡ与AT1受体结合造成的不利影响；同时，通过减少内源性利钠肽的释放来提高体内脑钠肽的浓度，起到抗心力衰竭的作用。在糖尿病动物模型实验中，LCZ696显著降低心脏肥大和纤维化、提高心肌再灌注损伤后的射血分数[8]，还能降低心力衰竭和糖尿病患者的住院率和死亡率。因此，在临床上LCZ696要优于卡托普利。
2.3 醛固酮合成酶抑制剂
传统盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯、依普利酮通过竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体的结合，发挥保钾利尿、降低血压的作用。由于螺内酯选择性低、依普利酮亲和力差，临床应用受到限制。因此，目前研究已经转向抑制醛固酮的合成。醛固酮合成酶属于线粒体色素P450酶超家族，由CYP11B2基因编码，具有11β-羟化酶、18-羟化酶和18-氧化酶的活性。目前已经研制出了针对CYP11B2基因的靶向化合物—FAD286。FAD286能够改善心肌重构，并能降低动脉粥样硬化发生率[9]，降低小鼠死亡率。但是，该药还能明显抑制合成糖皮质激素的CYP11B1基因，进而抑制糖皮质激素的合成，表现出明显的副作用，因此目前在临床上它的使用仍然受到一定的限制。
2.4 肾素抑制剂
肾素抑制剂阿利吉仑在降低AngII水平、血压和降低血浆肾素活性的同时，也能引起肾素分泌增加，从而导致血浆肾素浓度升高。一方面，血浆中高浓度肾素会激活体内促纤维化信号传导通路，导致组织纤维化；另一方面，高浓度肾素与肾素原受体结合，引起肾素原的内在活性升高，引起局部血管紧张素生成增加。因此，特异性阻断肾素原受体不仅降低了肾素原的内在活性，也阻断了AngII的影响。目前已经研制出肾素原受体拮抗剂—HRP(“handle region” peptide)。HRP模拟肾素原的“handle region”，结合到肾素原受体上并激活其非蛋白区发生活化，但它的作用还在进一步的研究中。还有研究表明，阿利吉仑与ACEI合用，会使血浆肾素活性增加[10]。因此，应避免阿利吉仑与ACEI同时使用。
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2.5 血管紧张素转化酶2(ACE2)
1型和2型糖尿病动物模型实验结果证明了ACE2的缺乏与血管收缩功能降低和动脉粥样硬化进展加快有关[11]。ACE2缺乏不仅增加了心血管疾病的患病风险，而且还降低其治疗效果，尤其是在持续低表达ACE2的糖尿病患者中，这种影响更加明显。这些发现都说明ACE2可以减少心血管疾病的发生。目前调节ACE2水平或活性的治疗手段仍在研究中，比如腺病毒ACE2基因转移、重组人ACE2(rhACE2)、ACE2活化剂、ACE2口服剂等。ACE2基因转移和ACE2活化剂能够改善糖尿病心肌病的病理状态[12]。静脉内给予健康受试者rhACE2，血浆AngII水平持续减少，而Ang1-7水平增加，而且受试者耐受性好，这使rhACE2在临床实践中应用的可能性大大增加。
2.6 血管紧张素1-7和Mas受体激动剂
Ang1-7具有保护心血管的效应。输注Ang1-7能改善糖尿病心肌病的心肌重构，如左心室肥厚，左、右心室纤维化和功能障碍。给予早期和进展期的db/db小鼠（一种肥胖、2型糖尿病、脂肪肝实验动物模型）Ang1-7，成功逆转了糖尿病引起的心血管系统的变化。在该早期疾病模型中，Ang1-7能增加心输出量和心指数、抑制心肌细胞肥大、心肌纤维化和炎症反应。此外，Ang1-7能够显著减少糖尿病动物体外白细胞募集，这可能与体外葡萄糖诱导的粘附分子的表达减少和白细胞粘附到内皮细胞有关[13]，而且上述作用完全被Mas受体拮抗剂所阻断。Mas受体激动剂对糖尿病大鼠的心脏具有保护作用。AVE0991是一种Ang1-7的类似物，是目前唯一可以使用的口服MAS激动剂。虽然AVE0991可以激动Mas受体，但不能拮抗AT1受体的作用。体外AVE0991促进内皮细胞释放一氧化氮；体内AVE0991除可以扩张血管、调节水钠平衡和血压、减慢心率，抑制梗死所致的血管收缩，减少心肌缺血再灌注后心力衰竭的发生外，还可以减轻肾小球硬化、减少尿蛋白，并对糖尿病的靶器官损害发挥保护作用[14]。因此，上调Ang1-7和/或Mas受体都有助于糖尿病及心血管疾病并发症的治疗。
2.7 AT2受体激动剂
AT2受体存在于人体心脏、肾、肾上腺、大脑、卵巢和子宫等特定的组织中，在正常生理条件下含量较低，在某些病理条件下表达增高。激活AT2受体可介导Bradykinin-NO-cGMP级联反应，具有保护心血管的作用[13]。因此，激活AT2受体成为一个潜在治疗靶向。AT2受体可以被复合物C21激活。研究显示，C21是一个具有高度选择性并能激活AT2受体的九肽，能够显著降低1型和2型糖尿病患者肾脏和心血管系统的组织纤维化，减少与糖尿病相关的动脉粥样硬化的发生，降低多种炎症介质的表达，预防体内外炎症减少白细胞粘附[15]。此外，AT2受体激动剂还具有阻断胞质中AT1受体的作用[13]。这为临床治疗心血管疾病提供了新思路。
3 结论
综上，RAAS是一个极其复杂的系统，它在疾病中的作用机制尚未完全阐释清楚。糖尿病患者中，ACE-AngII-AT1受体通路被激活，而ACE2-Ang1-7-Mas受体通路并没有被激活。而传统治疗心血管疾病及其并发症仅阻断ACE-AngII-AT1受体通路。因此，糖尿病心血管疾病新的治疗方法可以在阻断ACE-AngII-AT1受体通路的同时激活ACE2-Ang1-7-Mas受体通路来达到治疗目的。如补充ACE2，监控Ang1-7，激动Mas受体等手段。即从抑制RAAS活性向调节RAAS各成分稳态平衡的方向转变。
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论文作者:肖芬1,朱艳君2,孟晨雪3,门秀丽 通讯作者
论文发表刊物:《系统医学》2016年15期
论文发表时间:2016/12/12
标签：受体论文; 糖尿病论文; 心血管疾病论文; 血管论文; 作用论文; 并发症论文; 激动剂论文; 《系统医学》2016年15期论文;