【摘要】胎膜早破是临产前胎膜破裂，是妇产科常见病之一，增加早产、羊水过少、脐带脱垂、母儿感染、胎儿窘迫等的风险，使母婴死亡率及感染率升高；胎膜早破是由多因素共同介导的，胎膜早破与胎膜细胞外基质的降解有关,而细胞外基质的降解与基质金属蛋白酶（MMPs）和基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)密切相关，现综述如下，为以后研究其相关性提供一定的理论依据。
【关键词】MMPs；TIMPs；胎膜早破
胎膜早破（PROM）是指临产前胎膜发生破裂，有报道称，其发生率国外是5％～15％，国内是2.7％～7％，分足月胎膜早破和未足月胎膜早破[1]；胎膜早破病因尚不明确且复杂，是由多因素、多种途径、多个基因参与调控的，有研究显示胎膜早破与孕期性生活、胎位异常、生殖道感染、营养、酶类（MMPs、TIMPs等）、微量元素及细胞因子等有关[2]。胎膜早破容易导致胎儿宫内感染、败血症、颅内感染[3]、脐带脱垂、胎儿宫内窘迫、早产、新生儿呼吸窘迫综合征、胎盘早剥、羊水栓塞和产后大出血等[4]；目前发现，胎膜早破与胎膜细胞外基质（ECM）的降解有关，而ECM的降解又与基质金属蛋白酶（MMPs）及其组织抑制剂(TIMPs)密切相关，现已成为研究热点。
1.MMPs、TIMPs的特性及关系
1.1 MMPs
MMPs是一组含有Zn2+和Ca2+的蛋白水解酶组成的酶家族，可分为5类：①间质胶原酶（MMP-1、8、13），底物有I、II、III、X型胶原；②明胶酶（MMP-2和MMP-9），底物为IV、V、VII、IX、X型胶原；③基质溶解酶（MMP-3、7、10、11）；④膜型MMP（MMP-14、15、16、17），具有激活MMP-2酶原和ECM的双重功能；⑤其他（MMP-4、5、6、20），其作用尚不清楚。
MMPs有以下特征：①以酶原形式分泌；②一个约10kD的肽被切掉后变成有活性的酶；③为内切酶，从肽链中间裂解底物；④在中性PH时酶催化作用最强；⑤酶的催化作用于依赖金属离子；⑥酶的cDNA序列具有高度同源性；⑦酶活化后能降解ECM；⑧可被特异的金属蛋白酶组织抑制物（TIMPs）抑制[5]。
MMPs的表达由转录、翻译、酶原激活、抑制因子三个水平的调控，正常状态下MMPs表达很少,而在炎性因子、生长因子刺激下表达增加，MMPs的活化公认的是纤溶酶瀑布机制，纤溶酶原在尿激酶-纤溶酶原激活剂或组织纤溶酶原激活剂的催化下变成纤溶酶，然后水解掉半胱氨酸左侧的肽，使其与Zn2+的结合不稳定，导致酶原自我裂解并活化。
1.2 TIMPs
基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）为MMPs的特异性天然抑制因子，目前已知胎膜中TIMPs主要有4种[6]，TIMP-1广泛存在于组织和体液中,能被多种细胞因子诱导产生,可以与多种MMP结合，主要抑制MMP-1、3、9，虽能耐受热、酸、碱等，但烷化剂、还原剂可使其灭活；TIMP-2随MMP- 2的表达而表达,很少受细胞因子的诱导，除抑制MMP-2活性外,对MMPs家族的其它成员也有抑制作用；TIMP-3可能没有特异性底物，只存在于ECM中,可抑制MMP- 1、3和9的活性；TIMP-4表达有明显组织特异性,在成人的心脏中有较高的转录水平，其中TIMP-1、2与分娩关系较密切。
1.3 MMPs与TIMPs的关系
TIMPs主要从两个方面抑制MMPs的活性:①酶原活化阶段，TIMP与proMMP结合成稳定的复合体,阻碍proMMP的酶原自我激活；②活化的MMP阶段,TIMP与MMP非共价结合形成不可逆且稳定的MMP-TIMP复合体，阻碍MMPs的激活,总之，TIMPs与MMPs之间相互调节,并在一定程度上保持平衡。
2.胎膜相关概述
1.1 胎膜的结构
外层的平滑绒毛膜和内层的羊膜构成胎膜，两层之间有ECM存在。绒毛膜在光镜下分为4层:①细胞层，在孕晚期非常薄；②网状层，主要为I、III、IV、V、VI型胶原；③基底膜层，主要为III型胶原；④滋养细胞层，为2～10层滋养细胞。羊膜在光镜下分5层:①上皮层；②基底层，含有III型、IV型胶原和糖蛋白；③致密层，维持羊膜张力,含有I、III、V、VI型胶原；④纤维母细胞层；⑤海绵层，含有III型胶原。
1.2胎膜完整性和弹性
胎膜膜的完整性由宫腔内压力和胎膜强度决定[7]，胎膜的弹性主要由羊膜决定，主要是Ⅰ、Ⅲ型胶原；凡是影响胎膜完整性和弹性的因素，可导致胎膜破裂；其中营养缺乏会促进胶原含量减少，胶原结构改变和胶原水解酶活性增强；维生素C缺乏影响胶原螺旋结构的形成；吸烟能降低血清维生素C和铜的浓度，从而减弱胎膜的张力[8]。
胎膜的张力决定于ECM内的胶原类型，ECM的主要的成分是Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ型胶原，共同维持胎膜的完整性，而ECM的降解受丝氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶、天门冬氨酸蛋白酶和MMPs等四类蛋白水解酶影响，其中MMPs几乎能降解ECM的所有成分；妊娠过程中胎膜ECM处于一种动态的平衡，通过合成和分解，适应宫腔压力不断增大，从而保持胎膜完整。
3. MMMPs、TIMPs与胎膜早破的关系
3.1 MMPs与胎膜早破
有研究显示MMP-1、2、3、7、8、9存在于羊膜上皮细胞、平滑绒毛膜和蜕膜细胞等[[9]；血清中MMP在妊娠35周前无明显变化，只是在分娩时可升高至66%，产后维持高水平至少4天，而破水者血清中的MMP活性增加[10]；其中感染、细胞因子等通过调节MMPs使胎膜ECM的降解增多,降低胎膜抗张能力,导致PROM；其中对 MMP-2、8、9 研究较多。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
MMP-2(明胶酶A)是由中性粒细胞、巨噬细胞及滋养细胞分泌的。目前认为[11]，MMP-2可能通过以下两种机制引起PROM：①参与胎膜ECM的降解，降解Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型胶原、加快ECM降解；②可能会参与胎膜的程序性重铸。Fortunato[12]等的研究显示：与未破者膜比，胎膜早破孕妇羊膜中的 MMP-2 mRNA表达水平明显升高，羊水中的 MMP-2蛋白水平也是如此。
MMP-8（间质胶原酶Ⅱ）是主要由中性粒细胞分泌，相关研究显示[13]，临产后或PROM时胎膜组织中的MMP-8含量明显增加，降低胎膜抗张能力而增加对胎膜破裂的敏感性，而正常妊娠时，可能因低水平的MMP-8和较高水平TIMP-1共同作用，使胎膜的完整性保持不变。处于炎症状况时，可诱导中性粒细胞等合成MMP-8酶原，而细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-8、花生四刺激MMP-8酶原的释放并激活。
MMP-9在该家族中分子量最大，由淋巴细胞、粒细胞、巨噬细胞、角质细胞、成纤维细胞和肿瘤细胞等产生，王红琳[14]等的研究认为，MMP-9的表达受 MMP-2和TIMP- 2的调节，可被TIMP-2抑制，同时也被MMP-2激活。郭建新[15]的研究显示，破膜后第二产程的活跃期MMP-9活性显著升高，尤其是MMP-9水平的升高。
3.2 TIMPs与胎膜早破的关系
正常情况下，MMP活性是很低的，因MMP分泌与TIMP的分泌相伴随，MMP一分泌即被TIMP结合，若MMP的合成、分泌及降解受到影响，将会发生一系列病理过程[16]；有研究显示[17]，胎膜早破者的羊水中的TIMP表达水平显著低于正常孕妇，且MMP上升的同时TIMP下降，低水平的TIMP促进MMP表达，MMPs/TIMPs比例失调，降低了胎膜的韧性和强度，引起PROM。
4.展望
虽然现已明确MMPs在胎膜ECM的降解中起着重要作用，而TIMPs则通过抑制MMPs的活性参与胎膜的破裂，但不同民族间MMPs、TIMPs的表达是否具有民族差异性，有待进一步的临床研究，希望通过免疫学方法测定胎膜早破患者血清中的MMPs、TIMPs表达水平并分析有无民族差异性，同时结合MMPs基因多态性的分析是否具有遗传易感性，有望通过MMPs的抑剂(TIMPs)和基因水平为胎膜早破的早期预防和治疗提供新的思路。
【参考文献】
[1]张瑞雪, 杨海澜, 籍静茹. 611例胎膜早破危险因素及妊娠结局的临床回顾性分析 [J]. 中华妇幼临床医学杂志(电子版), 2014, 01): 53-6.
[2]刘宗花. P38-MAPK-MMPs/TIMPs级联信号通路在未足月胎膜早破的机制研究 [D]; 山东大学, 2016.
[3]宋美兰, 贾艳艳. 妊娠晚期未足月胎膜早破208例临床分析 [J]. 华中科技大学学报(医学版), 2011, 04): 486-9.
[4]孙中平. 感染与胎膜早破的相关性分析 [D]; 天津医科大学, 2012.
[5]杨幸子. 基质金属蛋白酶等几种酶类与卵巢恶性肿瘤浸润转移关系的研究及诊断模型的建立 [D]; 广西医科大学, 2010.
[6]Fortanato SJ, Menon R,Jombardi SJ.Presenceof four tissue inhibitors of matrix metalloproteinases (TIMP-1, 2, 3, 4) in human fetal membranes. Am J Reprod Immunol, 1998, 40: 95～400.
[7]郭琦, 李巧云, 童嘉宁. 胎膜中MMP-9、TIMP-1、TIMP-2、TGF-β_1表达与胎膜早破的关系 [J]. 广东医学, 2014, 08): 1197-200.
[8]呼玲慧. TLR-2和MMP-2在胎膜早破患者胎盘和胎膜组织中的表达及其意义 [D]; 郑州大学, 2014.
[9]Fortunato SJ,Menon R． Distinct molecular events suggest different pathways
for pretermlabor and premature rupture of membranes［J］．Am J Obstet Gynecol，
2001，184( 7) : 1399-1406.
[10]Rajabi MR, Dean DD,Beydoun SN,et al. Elevated tissue levels of collagenase during dilation of uterine cervix in human parturition [J]. American journal of obstetrics and gynecology, 1988, 159(4): 971-6.
[11]唐萍. 胎膜早破患者胎膜组织中TNF-α、MMP-2的表达变化及意义 [J]. 山东医药, 2013, 47): 24-6.
[12]Fortunato SJ,MenonR.Distinct molecular events suggest different pathways for preterm labor and premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol, 2001 Jun; 184(7): 1399-405; discussion 1405-6.
[13]丁依玲, 胡艳. 基质金属蛋白酶-8和环氧合酶-2在早产、胎膜早破时胎膜中的表达及其意义 [J]. 现代妇产科进展, 2005, 01): 37-40.
[14]王红琳, 周春, 张元珍. 基质金属蛋白酶2、9及其特异性组织抑制剂在自发性胎膜早破发病中的作用 [J].中华妇产科杂志, 2005, 01): 32-6.
[15]郭建新, 李力, 陈竹钦, et al. 羊水中明胶酶、白细胞介素8与胎膜早破关系的研究 [J]. 中华围产医学杂志, 2004, 01): 25-8.
[16]肖予, 杨平. 基质金属蛋白酶与胎膜早破 [J]. 国外医学妇幼保健分册, 2004, 02): 104-6+30.
[17] Fortunato SJ, Menon R, LombardiL SJ. MMP/TIMP imbalance in amniotic fluid during PROM: an indirect support for endogenous pathway to membrane rupture [J]. Journal of perinatal medicine, 1999, 27(5): 362-8.
论文作者:祁存秀1,白玉芳2
论文发表刊物:《医师在线》2017年10月下第20期
论文发表时间:2018/1/9
标签：胎膜论文; 胶原论文; 基质论文; 蛋白酶论文; 羊膜论文; 细胞论文; 活性论文; 《医师在线》2017年10月下第20期论文;