（贵州医科大学 贵州 贵阳 550004）
【摘要】急性心肌梗死后心肌因缺血缺氧、炎症反应等因素发生局部心肌细胞凋亡，心肌成纤维细胞增殖和以胶原纤维为主的细胞外基质增多取而代之，心肌纤维化发生。心肌纤维化是心肌重塑持续发展和难以逆转的重要原因，同时也是导致心律失常和心力衰竭的主要病理基础。心肌梗死部位的炎性反应可激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，MAPK是生物体内介导刺激信号从细胞膜传递到细胞核内进而产生一系列反应的重要信号转导系统之一，参与介导细胞生长、发育、分裂和分化等多种生理及病理过程。干预MAPK信号通路对心肌纤维化乃至多种心血管疾病的防治提供了一个新的治疗思路。
【关键词】急性心肌梗死；心肌纤维化；丝裂原活化蛋白激酶；信号通路
【中图分类号】R54 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）07-0006-03
【Abstract】Due to the ischemia and hypoxia,inflammatory reaction and other factors after acute myocardial infarction,cardiocytes are replaced by the cardiac fibroblasts and extracellular matrix.Myocardial fibrosis is an important reason of myocardial remodeling,and it is also the main pathological basis of arrhythmia and heart failure.The inflammatory response in the infarct site activates the mitogen activated protein kinase (MAPK) signaling pathway,which of the important signal transduction systems that mediates the transfer of stimulus signals from the cell membrane to the nucleus.They are involved in many physiological and pathological processes such as cell growth, development, division and differentiation.The intervention of MAPK signaling pathway provides a new treatment for myocardial fibrosis and other cardiovascular diseases.
【Key words】Acute myocardial infarction;Myocardial fibrosis;Mitogen-activated protein kinase;Signal path
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）后心肌缺血缺氧，导致大量心肌细胞的不可逆损失，引起心肌炎症、纤维化，甚至心脏功能障碍。心肌纤维化（myocardial fibrosis，MF）是心肌正常组织结构中成纤维细胞聚集、活化、增殖以及细胞外基质代谢紊乱、胶原过度沉积的病理过程，是多种心血管疾病发展所共有的病理改变。心肌纤维化[1]主要表现为心肌顺应性降低，收缩功能下降，冠脉储备功能减低，导致恶性心律失常或心源性猝死。心肌梗死后，心肌纤维化不仅发生在梗死区域，邻近的非梗死区域亦不能避免。因此，研究心肌纤维化的发生机制对防治急性心肌梗死后心室重塑、心脏功能不可逆性改变有着深刻意义。MAPK信号转导系统普遍存在于机体绝大多数细胞内，参与细胞增殖、分化及凋亡等生理及病理过程的调控。研究表明[2]，MAPK信号通路的激活与心肌纤维化关系密切。
1.急性心肌梗死后发生心肌纤维化
急性心肌梗死后心室重塑（ventricle remodeling，VR）是导致心功能恶化的重要因素，心室重构即指冠脉发生梗阻后，持续的缺氧缺血引起梗死区域心肌纤维化、非梗死区域心肌细胞代偿性增生肥大，导致心脏从基因、结构及功能上发生重大变化。心室重塑的结构基础即心肌细胞和细胞外基质的变化。心肌细胞外基质（extracellular matrix，ECM）[3]对维持心肌细胞的排列、协调心肌收缩性及维持心室形态起着重要作用。ECM最主要的成分是胶原纤维蛋白，胶原主要由心肌成纤维细胞（cardiac fibroblast，CFb）生成和分泌[4,5]。在正常情况下，胶原的合成与分解代谢维持动态平衡；心肌梗死后引起局部免疫炎症反应、神经内分泌异常激活或氧化应激[6]等变化破坏了这种平衡，导致心肌纤维化的发生。
2.细胞外基质沉积造成心肌纤维化
心肌纤维化是细胞外基质胶原纤维蛋白合成与降解失衡的结果。胶原纤维蛋白是ECM不可缺少的组成部分，其中I型和III型胶原蛋白主要由心肌成纤维细胞合成，是细胞外基质纤维胶原网改建造成心肌纤维化的主要组成部分[7]。
基质金属蛋白酶（Matrix Metallo Proteinases，MMPs）是一种内源性蛋白水解酶，参与降解ECM，尤其是MMP-97。基质金属蛋白酶组织抑制因子（Tissue Inhibitor of Metalloproteinases，TIMPs）是MMPs的天然抑制剂，可与MMPs特异性结合，阻断其对胶原纤维蛋白的降解作用。在正常情况下，MMPs与TIMPs维持平衡，以保证ECM合成与降解的动态平衡[8,9]。心肌梗死后，免疫炎症反应等机制被激活，促进MMPs含量增加，TIMPs活性降低，大量ECM被降解，但同时心肌成纤维细胞因梗死后炎症反应等刺激而激活，发生增殖、活化，大量合成并分泌胶原纤维蛋白，造成胶原纤维蛋白沉积。如此，细胞外基质的降解与胶原纤维蛋白的沉积，加速了心肌纤维化的进展。
3.MAPK信号通路在心肌纤维化过程中的作用机制
丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在细胞内具有高度保守性，是将细胞外刺激信号转导至细胞核内，引起相应的细胞生物学反应的重要信号通路。在哺乳动物中，MAPK家族的信号通路主要包括细胞外信号调控的蛋白激酶（ERK）、c-Jun N 端激酶（JNK）/应激激活的蛋白激酶（SAPK）、p38 MAPK以及ERK5/BMK1四条途径，其中ERK5/BMK1与纤维化的关系研究甚少，故此文不提。心肌梗死后，细胞外炎症刺激、细胞因子、神经内分泌调节等上游信号通过激活MAPK通路，进而刺激下游效应因子的表达，参与调节心肌纤维化各效应因子的表达。
3.1 ERK1/2参与介导胶原蛋白表达
细胞外调节蛋白激酶，统称ERK1/2。研究报道[10]，ERK1/2信号通路在高糖引起的心肌成纤维细胞增殖及胶原纤维蛋白分泌的过程中，参与介导胶原蛋白的表达，从而促进心肌纤维化进程。血小板源性生长因子能诱导诱导心肌成纤维细胞上ERK1/2通路的激活，导致下游胶原蛋白的合成，引起心肌纤维化的效应[11]。Shanshan Luo[12]等实验表明，在心肌梗死后，TGF-β1刺激诱导ERK1/2磷酸化，引起MMP-9表达增加，促进心肌纤维化。
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3.2 抑制p38MAPK改善纤维化
胶原纤维蛋白的沉积及p38的激活可能是心肌梗死后心肌成纤维细胞迅速增殖的主要原因。活性氧（ROS）已被证实[13]，可以通过介导心肌成纤维细胞的增殖、基质金属蛋白酶的激活，增加细胞外基质的沉积，促进心肌纤维化。心肌梗死时，ROS含量的增加伴随着p38的激活，当抑制心肌纤维化时，ROS及磷酸化的p38表达水平减低。研究显示[14]，番茄红素可以减轻心肌梗死后介导的MMPs和I型胶原蛋白的过度表达，同时抑制p38的激活，可以减少梗死面积，抑制纤维化。
3.3 JNK干扰胶原蛋白合成与降解
JNK（c-Jun氨基末端激酶，c-Jun N-terminal kinase）参与介导的炎症及氧化型损伤等修复过程。JNK有3种编码基因，其中JNK1与心肌纤维化密切相关。Lichan Tao[15]等人在研究microRNAs对心肌纤维化的作用时发现，JNK1可以作为microRNs的直接作用靶点，调节心肌成纤维细胞的表达。JNK1超表达的心肌成纤维细胞会进一步增殖分化，促进心肌纤维化过程。此外[16]，在未治疗组的糖尿病心肌病心肌纤维化模型中，活化的JNK1及I型和III型胶原蛋白的表达明显高于治疗组。
4.结语
急性心肌梗死后[17]，参与心肌纤维化的主要机制有神经内分泌激活（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）、细胞因子（如转化生长因子β）、氧化应激（活性氧）、炎症因子等。这些途径均可激活MAPK信号通路。不同的细胞外刺激可激活不同的MAPK信号通路，每条信号通路都具有高度特异性，介导独立的功能效应，但在某些程度上几条信号通路间又有一定的串话。
【参考文献】
[1] Kou-Gi Shyu.The Role of Endoglin in Myocardial Fibrosis[J].Acta Cardiol Sin.2017 Sep,33(5):461-467.
[2] Deng W,Jiang D,Fang Y,et al.Hesperetin protects against cardiac remodelling induced by pressure overload in mice[J].J Mol Histol.2013,44:575-585.
[3] Merry L.Lindsey,Michael E. Hall,et al.Adapting extracellular matrix proteomics for clinical studies on cardiac remodeling post-myocardial infarction[J].Clin Proteomics.2016,13:19.
[4] Navin Suthahar,Wouter C. Meijers,et al.From Inflammation to Fibrosis—Molecular and Cellular Mechanisms of Myocardial Tissue Remodelling and Perspectives on Differential Treatment Opportunities[J].Curr Heart Fail Rep.2017,14(4):235-250.
[5] Bochaton-Piallat M-L,Gabbiani G,Hinz B.The myofibroblast in wound healing and fibrosis:answered and unanswered questions[J].F1000 Research. 2016,5:752-25.
[6] Kelly Elizabeth Sullivan,Lauren Deems Black III.The Role of Cardiac Fibroblasts in Extracellular Matrix-Mediated Signaling During Normal and Pathological Cardiac Development[J].Journal of Biomechanical Engineering.2013,Vol.135:071001.
[7] Garcia RA,Brown KL,Pavelec RS,et al.Abnormal cardiac wall motion and early matrix metalloproteinase activity[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol.2005,288:H1080-H1087.
[8] Xiaoyong Geng,Joy Hwang,et al.Aging is protective against pressure overload cardiomyopathy via adaptive extracellular matrix remodeling[J].Am J Cardiovasc Dis.2017,7(3):72-82.
[9] Rugmani Padmanabhan Iyer,Mira Jung and Merry L.Lindsey.MMP-9 signaling in the left ventricle following myocardial infarction[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol.2016,311:H190-H198.
[10] Xian-wei WANG,Fen-xi ZHANG,Fen YANG,et al.Effects of linagliptin and liraglutide on glucoseand angiotensin II-induced collagen formation and
cytoskeleton degradation in cardiac fbroblasts in vitro[J].Acta Pharmacologica Sinica.2016,37:1349-1358.
[11]王汉章,马礼坤,王磊,李龙伟,李卉卉.ERK1/2信号通路介导PDGF-CC诱导的鼠心肌纤维化及其机制[J].安徽医科大学学.2017,52(10):1489-1494.
[12] Shanshan Luo,Tran Ba Hieu,et al.ZYZ-168 alleviates cardiac fibrosis after myocardial infarction through inhibition of ERK1/2-dependent ROCK1 activation[J].Sci Rep.2017,7:43242.
[13] Kitajima N,Numaga-Tomita T,et al.TRPC3 positively regulates reactive oxygen species driving maladaptive cardiac remodeling[J].Sci Rep.2016 Nov 11(6):37001.
[14] Xin Wang,Hong Lv,Yongwei Gu,et al.Protective effect of lycopene on cardiac function and myocardial fibrosis after acute myocardial infarction in rats via the modulation of p38 and MMP-9[J].J Mol Hist.2014,45:113-120.
[15] Lichan Tao,Yihua Bei,et al.Crucial Role of miR-433 in Regulating Cardiac Fibrosis[J].Theranostics.2016,6(12):2068-2083.
[16] Hong ZHOU,Yong-jun LI,et al.Involvement of RhoA/ROCK in myocardial fibrosis in a rat model of type 2 diabetes[J].Acta Pharmacologica Sinica.2011,32:999-1008.
[17]沈伟伟,于俊民.心肌梗死后心肌纤维化分子机制研究进展[J].医学综述.2017,23(7):1249 - 1253.
论文作者:鲁鉴辉,李伟,罗振华,吴立荣
论文发表刊物:《医药前沿》2018年3月第7期
论文发表时间:2018/3/22
标签：心肌论文; 心肌梗死论文; 细胞论文; 胶原论文; 基质论文; 信号论文; 激酶论文; 《医药前沿》2018年3月第7期论文;